Perioperatif Hedefe Yönelik Tedavi (PGDT) Kılavuzu

Hazırlandığı Yıl: 2015

TARD-­‐Türk Anesteziyoloji ve Reanimasyon Derneği Peri-­‐operative Hedefe Yönelik Tedavi (PGDT) Kılavuzu

İçerik:

1.Yönetici özeti 

2.Giriş

3.“Hedefe Yönelik Sıvı Tedavisinin” standart sıvı tedavisine göre post-­‐operatif morbidite üzerinde klinik ve ekonomik yararları

4.Avrupa Tedavi kılavuzları özetleri/ bilimsel topluluk önerileri 

5.Türk Anesteziyoloji ve Reanimasyon Derneği Sıvı Tedavisi Önerileri

6.PGDT  protokolleri

a.Sıvı tedavisinde atım hacminin iyileştirilmesi

b.Sıvı tedavisi  ve inotroplar ile oksijen taşınma indeksinin iyileştirilmesi

c.Sıvı tedavisinde nabız basıncı varyasyonu veya atım hacmi varyasyonunun iyileştirilmesi

Ek-­‐1: PGDT için SUT kodları

Kaynakça

Yönetici  Özeti   

Perioperatif Hedefe  Yönelik Sıvı Tedavisi Teknolojilerinin (PGDT) kullanımı, büyük ve yüksek risk içeren ameliyatlarda hastanın hidrasyon durumunun daha yakından takip edilebilmesini ve kontrol altında tutulabilmesini sağlar. Kanıtlar, PGDT teknolojilerinin kullanımının hastalardaki klinik sonuçları iyileştirebileceği ve sağlık ekonomisi açısından fayda sağlayabileceğini göstermektedir.

 

Bu Kılavuz, Türk Anesteziyoloji ve Reanimasyon Derneği tarafından  bu  teknolojilerin  getirebileceği faydaların anlaşılabilmesine, uygulama alanlarının belirlenmesine ve bu alanlarda standart tedavi olarak kullanılabilirliğine yardımcı olmak amacıyla hazırlanmıştır. Kılavuzun hazırlanması amacıyla TARD bünyesinde bir çalışma grubu oluşturulmuştur. Çalışma grubunda yer alan üyelerin isimleri aşağıda yer almaktadır. Kılavuzda söz konusu faydalar, PGDT klinik çalışmalarına ilişkin kanıtlar rehberliğinde açıklanmıştır. Ayrıca, PGDT teknolojilerinin kullanımının önerildiği büyük  ve  yüksek  riskli  ameliyatların listesi ile Sosyal Güvenlik Kurumu Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) Kodları da kılavuz eki içinde verilmiştir.

 

Bu kılavuz ile Türk Anesteziyoloji ve Reanimasyon Derneği, yüksek riskli  ameliyatlarda  Perioperatif Hedefe Yönelik Sıvı Tedavisi Teknolojilerinin kullanımını önermektedir. Kılavuz ile herhangi  belirli  bir cihazın kullanımı önerilmemekte, cihaz ve protokol seçimi anestezi uzmanının takdirine bırakılmaktadır.

 

Bu kılavuzun, PGDT’nin uygulamaya geçiş süreci boyunca PGDT teknolojilerinin planlı ve sürdürülebilir bir şekilde başarılı bir biçimde uygulanması konusunda hekimlere, hastanelere, ilgili politikaların ve ödeme yöntemlerinin geliştirilmesi konusunda sağlık otoritelerine ve ödeyici kurum  ve kuruluşlara destek olacağını  umuyoruz.

 

Giriş   

Orta ve yüksek riskli cerrahi işlem uygulanacak hastalar önemli derecede morbidite  ve  mortalite  riski taşırlar. Hastaların önemli bir kısmında pre-­‐operatif, klinik olarak anlamlı dehidratasyon vardır ve hastalar cerrahi işlem sırasında değişik miktarlarda sıvı kaybederler. Vücutta yeterli sıvı olmadığında, her kalp atımında, kalp tarafından vücuda pompalanan kan miktarı azalır. Bu,  dokuların  ve  hayati  organların yetersiz kanlanması, oksijen ve besinden yoksun kalmasına neden olur. Bu durum, eğer uygun müdahale yapılmazsa, ciddi komplikasyonların gelişimi, hastanede  daha  uzun  süreli  yatış  ve  hatta  ölüm  ile sonuçlanır.

 

İntravenöz sıvılar uygulandığında, optimal dolaşım hacminin ve organ perfüzyonunu sağlamanın yararları ile akciğer ödemi ve diğer komplikasyonlara yol açabilecek kalbin aşırı yüklenmesine neden olan aşırı sıvı uygulamasının  riskleri  dengelenmelidir.

 

Perioperatif dönemde hastaya uygulanan sıvı miktarı ile post-­‐operatif morbidite arasında iyi bilinen bir ilişki vardır (1). Eğer hastaya yeterli sıvı uygulanmazsa, hipovolemiye bağlı olarak akut böbrek hasarı, hipotansiyon, kalp ritmi bozuklukları, iskemi, anastomoz kaçağı gibi çeşitli komplikasyonlar ortaya çıkar. Eğer hastaya gereğinden fazla sıvı yüklenirse, aşırı sıvı yüklenmesine bağlı olarak uzamış mekanik ventilasyon, yara iyileşmesinde gecikme veya enfeksiyon gibi çeşitli komplikasyonlar görülür. Dolayısı ile perioperatif dönemde hastanın sıvı durumunun hassas bir bölgede tutulması postoperative morbidite ve mortalite açısından kritik önem taşımaktadır.

 

Cerrahi tedavi uygulanan hastalarda postoperatif dönemde gelişen komplikasyonlar nadir değildir. En az bir veya daha fazla komplikasyon görülen hastaların oranı olarak tanımlanan morbidite oranı, komorbiditeler (hasta riski) ve cerrahi girişimin karmaşıklığı ve süresi (işlem riski) ile artmaktadır. Ghaferi ve arkadaşlarının (2009) genel ve  vasküler  cerrahi uygulanan  84.730 hasta  ile yapılan  çalışması post-­‐ operatif morbidite oranının %25 olduğunu göstermektedir (2). En yaygın post-­‐operatif komplikasyonlar aşağıda listelenmiştir.

 

 Postoperatif  Enfeksiyöz  Komplikasyonlar:

1.Pnömoni

2.İdrar yolu enfeksiyonları

3.Yüzeysel ve derin yara enfeksiyonları

4.Organ-­‐boşluk  enfeksiyonları

5.Sepsis veya septik şok

Postoperatif  Kardiyovasküler  Komplikasyonlar:

1.Derin ven trombozu

2.Pulmoner emboli

3.Miyokard  enfarktüsü

4.Hipotansiyon

5.Aritmi

6.Kardiyojenik akciğer ödemi

7.Kardiyojenik şok

8.Gastrointestinal trakt enfarktı

9.Distal iskemi

10.Kalp durması

Postoperatif  Gastrointestinal  Komplikasyonlar:

1.Bulantı ve kusma

2.İleus

3.Akut intestinal obstrüksiyon

4.Anastomoz  kaçağı

5.Gastrointestinal  kanama

6.İntraabdominal  hipertansiyon

7.Karaciğer işlev bozukluğu

8.Pankreatit

Postoperatif  Nörolojik  Komplikasyonlar:

1.İnme veya serebrovasküler olay

2.Koma

3.Mental veya bilişsel fonksiyonlarda bozulma veya deliryum Postoperatif  Respiratuvar  Komplikasyonlar:

1.Uzamış mekanik ventilasyon

2.Planlanmamış entübasyon veya re-­‐entübasyon

3.Solunum yetmezliği veya akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS)

4.Plevral efüzyon

Postoperatif  Hematolojik  Komplikasyonlar:

1.Transfüzyon gerektiren kanama

2.Anemi

3.Koagülopati

Postoperatif  Renal  Komplikasyonlar

1.Böbrek yetersizliği

Kısa dönemde komplikasyonlar hastanede kalış süresini ve hastaneye yeniden kabül oranını artırırlar (3-­‐ 4). Uzun dönemde ise hastanın sağkalımını olumsuz yönde etkiler. 100.000 üzerinde cerrahi hastada 8 yıl takip süreli yapılan bir çalışma, cerrahi sonrası sağkalımın en  önemli  belirleyicisinin  cerrahi  sonrası  30 günlük dönemde gelişen komplikasyonlar olduğunu göstermiştir (5). Preoperatif hasta riskinden bağımsız olarak, herhangi bir komplikasyonun meydana gelmesi hastanın median uzun dönem sağkalımını %69’a kadar  düşürmektedir.

Cerrahi sonrası ortaya çıkan komplikasyonların hastanede yatış süresi, tedavi maliyetleri ve  hastaneye yeniden kabul oranı açısından önemli sonuçları olmaktadır. Eappen ve  arkadaşlarının  (2013)  düşük  ve yüksek riskli cerrahi uygulanan 34.256 hasta üzerinde yapmış oldukları çalışma, herhangi  bir komplikasyon gelişiminin hastanede kalış süresini 4,7 kat uzattığını göstermektedir (6). Postoperatif dönemde komplikasyon gelişmeyen hastalarda ortalama hastanede kalış süresi 3 gün iken herhangi bir komplikasyon gelişen hastalarda bu  süre 14 gün olmaktadır. Aynı çalışmada bir veya daha fazla komplikasyon gelişen  bir hastanın ortalama  tedavi maliyeti herhangi bir komplikasyon gelişmeyen hastaya göre 3 kat daha yüksektir. Komplikasyon gelişmeyen hastaların ortalama maliyeti 11.300 Dolar iken  komplikasyon  gelişen  hastaların  ortalama  tedavi  maliyeti  33,700  Dolara  yükselmektedir.  Herhangi bir komplikasyon gelişimi hasta başına 22,400 Dolar ilave tedavi maliyetine neden olmaktadır.

Boltz ve arkadaşlarının (2012) yürüttükleri benzer çalışmaya göre, cerrahi sonrasında  komplikasyon gelişimi hasta başına ilave 17.949 Dolar maliyete  neden  olmaktadır  (3).  Tek  bir  komplikasyon  gelişimi hasta başına ilave 6358 dolar maliyete neden olurken iki ve üçten fazla komplikasyon gelişiminin hasta başına neden olduğu ilave maliyetler sırasıyla 12.802 ve 42.790 dolardır.

Bu nedenlerle, anestezistin hastanın sıvı durumunu değerlendirmesi ve hastaya uygun bireysel  uygun tedaviyi uygulaması hayati öneme sahiptir. Post-­‐operatif dönemde tedaviden alınacak sonuçları iyileştirmede temel anahtar “hastaya yönelik sıvı yönetimi” veya “hedefe yönelik sıvı yönetimi”dir. Perioperatif Hedefe Yönelik Sıvı Tedavisi Teknolojilerinin kullanımı anestezistin  hastayı  yakından monitörize etmesine ve yarar ile risk arasındaki hassas dengeyi kurmasına yardımcı olur.

Standart sıvı yönetimi çoğunlukla klinik değerlendirme, yaşamsal bulgular ve/veya santral ven basıncının (CVP) monitörizasyonuna dayanır. Ancak klinik çalışmalar, CVP ölçümünün sıvı  yanıtının  tahmin edilmesinde yeterli olmadığını (7) ve kan basıncındaki değişimlerin atım hacmi ve kalp debisindeki değişimlerin izlenmesinde  kullanılamayacağını göstermektedir (8).

Standard  sıvı  tedavisine  göre  PGDT’nin  postoperatif  morbidite üzerinde  klinik  ve  ekonomik  yararları    

Komplikasyon gelişme  riski altındaki hastalarda, akım (flow)  parametrelerinin (atım hacmi, SV) ve/veya sıvı yanıtının dinamik belirleyicilerinin (atım hacmi varyasyonu, SVV gibi) ölçülmesine dayanan hemodinamik optimizasyon, postoperatif dönemde mortalite ve  morbidite  oranlarını  düşürmektedir. 45’in üzerinde randomize kontrollü çalışma, hemodinamik optimizasyonun standart sıvı tedavisine göre renal, gastrointestinal, respiratuvar ve enfeksiyöz komplikasyonları ve  genel morbiditeyi azaltmada üstünlüğünü kanıtlamıştır (9-­‐35). Randomize kontrollü çalışmaların cerrahilere ve klinik  çalışma sonuçlarına göre dağılımı Tablo 1’de verilmektedir.

 

Tablo 1: Hemodinamik optimizasyonun üstünlüğünü gösteren randomize kontrollü çalışmaların dağılımı

 

 

Ana  

Cerrahi

Kategori

Anlamlı  klinik  faydayı  destekleyen  çalışma  sayısı

 

Toplam

 

Mortalite

Major Komplikasyonlar

Tüm   Komplikasyonlar

Minor  komp veya  yatış   süresi

 

 

Kardiak

AVR/MVR

 

 

4

 

 

1

2

CABG

 

 

1

3

Diğer kalp cerrahileri

 

1

 

1

 

 

Vasküler

AAA

 

 

7

3

2

3

1

İnfra-­‐renal bypass

 

2

1

Major aortik veya diğer abdominal vasküler NOS

1

1

2

3

Üst GI

Özofajektomi

9

3

2

4

2


 

 

 

Gastrektomi

 

3

2

4

2

Whipple/Panreatektomi

1

5

3

2

Diğer büyük üst cerrahiler

3

1

5

3

Hepato-­‐ biliyer

Hepatektomi

 

4

 

1

1

1

Diğer hepato-­‐biliyer cerrahiler

 

 

3

1

 

 

 

Alt

Büyük intestinal rezeksiyon

 

 

 

10

 

3

3

4

Küçük intestinal rezeksiyon

 

 

 

 

Rektal  rezeksiyon

1

 

1

2

Diğer büyük alt cerrahileri

3

3

6

2

 

Travma

Kalça kırığı

 

8

1

 

 

2

Çoklu travma

3

2

2                            4

 

Üroloji

Mesane  rezeksiyonu

 

5

2

 

3

3

Diğer ürolojik cerrahiler

 

 

2                            1

 

 

 

Diğer

Total kalça replasmanı

 

 

 

2

 

1

1

 

Jinekolojik cerrahiler (fazla kan kaybı ile)

 

 

 

1

Genel cerrahi operasyonları (fazla kan kaybı ile)

 

 

 

1

 

 

Klinik çalışma sonuçlarını metaanalizler desteklemekte, çok sayıda meta-­‐analiz hemodinamik optimizasyonun (hedefe yönelik tedavi) standart sıvı tedavisine göre yüksek riskli cerrahilerde morbidite ve mortalite oranlarını düşürerek önemli faydalar sağladığını göstermektedir (36-­‐41). Metaanalizlerde bildirilen cerrahi sonrası komplikasyonlarda ve mortalite oranındaki ortalama  düşüşler  (odd  veya  risk oranı) Tablo 2’de özetlenmiştir.

 

Tablo  2.  Metaanalizlerde  rapor  edilen  hedefe  yönelik  sıvı  tedavisi  ile  sağlanan  mortalite  ve  morbidite oranlarındaki  düşüşler

 

Sonuç

Hamilton

Grocott

Brienza

Corcoran

Giglio

Delfino

 

 

 

 

 

 

 

 

Mortalite

0.48

0.81

0.50

 

 

 

 

 

 

[0.33-­‐0.70]

[0.65-­‐1.00]

[0.31-­‐0.80]

 

 

 

 

 

 

 

Morbidite

0.44

0.68

 

 

 

 

[0.35-­‐0.55]

[0.58-­‐0.80]

 

 

 

 

 

 

 

Renal

 

0.71

0.64

0.67

 

 

[0.57-­‐0.90]

[0.50-­‐0.83]

[0.46-­‐0.98]

 

 

 

 

 

 

 

Cerrahi

 

0.65

 

 

 

0.58

enfek.

 

 

[0.50-­‐0.84]

[0.46-­‐0.74]

 

 

 

 

 

 

 

Solunum sis

 

0.51

 

[0.28-­‐0.93]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pnömoni

 

 

 

0.74

 

0.71

[0.57-­‐0.96]

[0.55-­‐0.92]

 

 

 

 

 

 

 

Major GİS

 

 

 

 

0.42

 

[0.27-­‐0.65]

 

 

 

 

 

 

 

 

Minör GİS

 

 

 

 

0.29

 

[0.17-­‐0.50]

 

 

 

 

 

 

 

 

İYE

 

 

 

 

 

0.44

 

[0.22-­‐0.84]

 

 

 

 

 

 

 

İntestinal hareket ve diyet

 

 

 

-­‐1.36 [(-­‐0.78) (-­‐1.93)]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hastane yatış

 

-­‐1.16 [(-­‐0.43) -­‐

 

-­‐1.95 [(-­‐0.57) -­‐

 

 

süresi

(-­‐1.89)]

(-­‐0.90)]


 

Hedefe Yönelik Sıvı Tedavisi ile hemodinamik optimizasyonun sağlayacağı ekonomik faydaları açıklamak üzere orta ve yüksek riskli cerrahilerde post-­‐operatif komplikasyonlar ve bunların ekonomik sonuçlarını inceleyen Türkiye’de yapılmış herhangi bir çalışma olmadığı için Boltz ve arkadaşlarının kolorektal cerrahi uygulanan hastalar üzerinde yürütülen çalışmasının verileri kullanılmıştır (3). Hedefe Yönelik Sıvı Tedavisi uygulanmadığı durumda 200 kolorektal cerrahi uygulanan hastaların %30’unda (60 hasta) cerrahi sonrası dönemde komplikasyon gelişmiştir. Komplikasyon gelişmeyen hasta sayısı 140’dır. Komplikasyon gelişen 60 hastanın toplam tedavi maliyeti 1,92 Milyon Dolar olup hasta başına tedavi maliyeti 32.000 Dolardır. Komplikasyon gelişmeyen 140 hastanın toplam tedavi maliyeti 2,10 Milyon Dolar, hasta başına  tedavi maliyeti ise 15.000 Dolardır. Komplikasyon gelişen hastaların tedavi maliyeti (toplam hastaların %30’u) toplam bütçenin yaklaşık yarısını oluşturmaktadır. Komplikasyon gelişimi hasta başına 17.000 Dolar ilave maliyete neden olmuştur. Hedefe Yönelik Sıvı Tedavisi uygulandığı durumda ise: Hamilton ve arkadaşlarının yapmış oldukları metaanaliz sonuçlarına göre hedefe yönelik sıvı tedavisi ile sağlanacak morbidite düşüşü risk oranı 0,35-­‐0,55 güven aralıkları içinde yer almakta olup 0,44’tür (41). Diğer bir deyişle hedefe yönelik tedavi ile morbidite %45 ile %65  oranında  azalacak  ve  27-­‐39  hastada komplikasyon gelişmesi önlenmiş olacaktır. Komplikasyon gelişmesi önlenen hastalardan sağlanacak toplam tasarruf 459.000-­‐663.000 Dolar arasında olup hasta başına 2295-­‐3315 Dolar tasarruf sağlanacaktır. Hedefe yönelik tedavi sonrasında komplikasyon gelişen hastaların  tedavisi  toplam  bütçe içinde %50’den %25’e inecektir.

 

Hedefe yönelik sıvı tedavisinin tedavi  maliyeti  açısından  sağladığı  tasarrufa  ilaveten  tedavinin  maliyet etkili bir tedavi olduğu da yapılan çalışmalar ile kanıtlanmıştır. Bartha ve arkadaşları kalça kırığı hastalarının tedavisinde hemodinamik sıvı tedavisi kullanımının maliyet etkililiğini markov model aracılığı ile analiz etmişlerdir(42). Çalışma sonucuna göre hedefe yönelik hemodinamik tedavi hasta başına ortalama maliyeti 1882 Euro düşürmüştür. Buna karşılık standart tedaviye göre hemodinamik tedavi ilave 0,344 kaliteye uyarlanmış yaşam yılı kazandırmıştır. Hedefe yönelik tedavi çalışma sonuçlarına göre maliyeti düşüren ve kaliteye  uyarlanmış yaşam yılını arttıran, dolayısı ile standart sıvı tedavisine üstün olan tedavidir. Duyarlılık analizleri çalışma sonuçlarını desteklemektedir.

 

Avrupa  Tedavi  Kılavuzları  ve  Bilimsel  Topluluk  Önerileri  

Standart sıvı tedavisine göre hedefe yönelik sıvı tedavisinin çok sayıda randomize kontrollü çalışma, metaanaliz tarafından desteklenen üstünlükleri ve bu üstünlüklerinin sağlamış olduğu ekonomik faydalar nedeniyle çok sayıda bilimsel topluluk tarafından hedefe yönelik sıvı tedavisi standart tedavi olarak önerilmiş ve tedavi kılavuzlarında yerini almıştır. Ayrıca,  İngiltere  Sağlık Sistemi   (NHS)   tarafından   hastanelerin   hemodinamik   optimizasyonu   uygun   hastaların   en   az %80’inde uygulamalarını sağlayabilmek  amacıyla  finansal  teşvikler  oluşturulmuştur.  Hedefe yönelik sıvı tedavisinin orta ve yüksek riskli hastalarda kullanımını standart tedavi olarak öneren/zorunlu kılan kılavuzlar ve önerileri aşağıda özetlenmektedir.

1.NHS Technology Adoption Centre-­‐Intraoperative Fluid Management Technologies  Adoption Pack:  

“İntraoperatif Sıvı Yönetim Teknolojileri Adaptasyon Kılavuzu”, İngiltere Ulusal Sağlık Hizmeti Teknoloji Adaptasyon Merkezi tarafından Mayıs 2012’de yayımlanmış ve Şubat 2013’te güncellenmiştir (43). Kılavuz, İngiltere Ulusal Sağlık Servisinin Sağlık Departmanı tarafından intraoperatif sıvı yönetim teknolojilerinin uygulanmasına yardımcı olmak ve teknolojilerin sağlayacağı faydalara ilişkin farkındalığı artırmak amacıyla  geliştirilmiştir.  Kılavuz, intraoperatif sıvı yönetim teknolojilerinin kullanımının major ve yüksek riskli cerrahilerde hastanın hidrasyon durumunun yakın takibi ve yönetimini sağladığını belirterek kanıtların, IOFMT’nin kullanımının hasta sonuçlarını iyileştireceğini ve sağlık ekonomisi açısından fayda sağlayacağını ifade etmektedir.

2.Enhanced Recovery Partnership-­‐İngiltere: Perioperative Fluid Management-­‐Consensus  Statement from Enhanced RecoverPartnership:    

İngiltere Gelişmiş İyileşme Programının Nisan 2012’de imzalanan ve Şubat 2013’te güncellemesi yapılan mutabakat beyanı, “Ameliyattan Sonra İyileşmenin Hızlandırılması”, ameliyattan sonra hastaların daha hızlı iyileşmesine yardım etmek amacıyla  birden  çok alanda uzman bir sağlık ekibi tarafından gerçekleştirilen kanıta dayalı tıp uygulamalarındandır (44). Hızlandırılmış iyileşme yaklaşımının hastanede kalış süresini kısaltma, yeniden yatış oranlarını düşürme gibi hastaya ve sağlık sistemine önemli faydaları olduğunu ifade etmekte ve İngiltere sağlık sisteminde büyük cerrahi ameliyat uygulanacak hastalarda standart tedavi olarak kabul edilmesi gerektiğini belirtmektedir.  Hızlandırılmış  İyileşme  Programı  Ortaklığı, hem hipovolemi hem de sıvı fazlalığını önlemek amacıyla tedaviyi iyileştirmek üzere intraoperatif sıvı tedavi teknolojilerinin  kullanılmasını,  orta  düzeyde  riskli  veya  büyük ameliyat geçiren hastalarla ilgilenen tüm Anestezi Uzmanlarının hemen ulaşabilecekleri kalp debisi ölçüm teknolojilerine sahip olmasını ve bu teknolojilerin kullanımı konusunda eğitim almalarını  önermektedir.

Beyanda “Hızlandırılmış İyileşme Programı Ortaklığı (HİPO), büyük ameliyattan sonra iyileşmenin artırılması amacıyla programının yaygın olarak benimsenmesini teşvik etmek üzere Mayıs 2009 tarihinde İngiltere'de Sağlık bakanlığı tarafından düzenlenmiştir. Program başlangıçta dört uzmanlık dalındaki (Kolorektal, Muskuloskeletal, Jinekoloji ve Üroloji) elektif büyük  ameliyata  yoğunlaşmıştır.  İlk  uygulayanların  gerçekleştirdiği   uygulamasının denetimi, HİPO'nun önerdiği unsurların büyük çoğunluğuna %80'in üzerinde bir uyum göstermiştir. Bununla birlikte, perioperatif karbonhidratlı içeceklerin ve ileri düzeyde hemodinamik takip eşliğinde bireye özgü hedefe yönelik sıvı tedavisinin uygulanmasını içeren perioperatif sıvı tedavisinde uyum düzeyleri daha düşük olmuştur.  Uygulama  değişikliğini teşvik etmeye yönelik Kalite ve Yenilik Uygulamasına Başlanması  (KYUB)  prensibinin kullanıldığı bir pilot çalışmada, Kuzey Merkez Londra'daki sonuçlarda belirgin bir iyileşme ile birlikte  başta  hedefe  yönelik  sıvı  tedavisi  olmak  üzere  perioperatif  sıvı  tedavisine  dair HİPO'nun önerdiği prensiplere yüksek düzeylerde uyum  gösterilmiştir.  Ulusal  Program gelişerek Hızlandırılmış İyileşme Programı Ortaklığına (HİO) dönüşmüştür ve HİO tarafından yayınlanan en son rehberde İngiltere'de Hİ'nin NHS'de yaygın şekilde benimsendiğine ve ameliyattan sonra hastane kalış süresinin azalması gibi belirtilen hedeflere ulaşılmasının yatarak geçirilen daha az güne rağmen daha fazla ameliyatın gerçekleştirilmesiyle sonuçlandığı, yeniden hastaneye yatış oranında artış olmadığı ve hasta memnuniyetinin yüksek düzeylerde olduğuna dair  kanıtlar  yer  almaktadır.  Perioperatif  sıvı  tedavisi Hızlandırılmış İyileşme Programının merkezidir ve intraoperatif sıvı tedavi teknolojisi, Ulusal Klinik Mükemmellik Enstitüsü (NICE  [National  Institute  of  Clinical  Excellence])  Rehberi (MTG3), NHS Çalışma Taslağı 2012-­‐13 ve Yenilik, Sağlık ve Refah Bölümünün 2011 İncelemesi ile paralel bir şekilde HİO tarafından desteklenmektedir” ifadeleri yer almaktadır.

3.British  Consensus  Guidelines  on  IV  fluid  therapy-­‐GIFTASUP   

Ekim 2006'da, Büyük Britanya ve İrlanda Cerrahi Derneği, SARS,  BAPEN,  Medikal,  Yoğun Bakım Derneği, Klinik Biyokimya Derneği ve Böbrek Derneği iyi düzeyde bir perioperatif sıvı tedavisi için mutabakat oluşturmak üzere bir araya gelmiş ve GIFTASUP-­‐ IV  sıvı  tedavisi üzerine İngiliz Konsensus Kılavuzunu  yayımlamışlardır  (45).  Kılavuzda  postoperatif  aşırı sodyum ve su yüklemesinin yüksek insidansından doğan endişeler dile getirilerek bu sorunun daha doğru sıvı tedavisi yoluyla önlenmesini veya tedavi edilmesini önermektedir. Kılavuzda, “Tarihsel olarak hipovolemi tedavisinde IV sıvı uygulamasının nabız hızı, arter  basıncı  ve santral ven basıncı ölçülmek suretiyle yapılmaktadır. Ancak, bu  yaklaşım  hacim  kaybının tespit edilmesinde sensitivite ve spresifiteden  uzaktır  ve  yetersiz  veya  aşırı  sıvı uygulanmasına yol açmaktadır. Klinik çalışmalar atım hacmi ve kalp indeksi ölçümüne dayalı sıvı tedavisinin geleneksel sıvı tedavisine göre daha  iyi  klinik  sonuçlar  verdiğini kanıtlamaktadır. Bu yararlar, genel bir sıvı  uygulaması  yerine  her  hastanın  gerekliliklerine göre sıvı uygulanması sayesindedir” ifadelerine yer verilmektedir.

4.French    Society    of    Anesthesiology    (SFAR)-­‐Fransa:    Strategy    for    Perioperative    Fluid   Management;  Guidelines  for  Perioperative  Hemodynamic  Optimization  

Fransa Anesteziyoloji Derneği, yüksek  riskli  olarak  tanımlanan  cerrahi  hastalarda, postoperatif morbidite, hastanede kalış süresi ve sindirim sistemi cerrahisi yapılan hastalarda oral beslenmeye geçiş süresini kısaltmak için atım hacmi ölçülmek suretiyle sıvı yönetiminin yapılması tavsiye etmektedir (46). Uygun bir sıvı tedavisi uygulandığından emin olmak için, özellikle hemodinamik instabilitesi olan hastalarda, düzenli olarak atım hacminin değerlendirilmesi ve hastanın sıvı uygulamasına yanıtının takip edilmesi de kılavuzda önerilmektedir.

5.Enhanced   Recovery   After   Surgery   Society   (ERAS)-­‐Guidelines   for   Perioperative   Care   in   Elective  Colonic  Surgery;  Enhanced  Recovery  After  Surgery  Society  Recommendations:    

Avrupa Ameliyat Sonrası İyileşmenin Hızlandırılması Derneği tarafından 2013 yılında yayımlanan bu kılavuz mevcut olan kanıtlar doğrultusunda, Ameliyattan Sonra İyileşmenin Hızlandırılması (ERAS) Derneği, Uluslararası Cerrahi Metabolizma  ve  Beslenme  Derneği (IASMEN) ve Avrupa  Klinik  Beslenme  ve  Metabolizma  Derneği  (ESPEN)’nin  kolon ameliyatında perioperatif tedaviye ilişkin kanıta dayalı bir mutabakatıdır  (47).  Kılavuzun amacı kolon ameliyatında optimal perioperatif tedaviye yönelik bir mutabakat sunmak, perioperatif kanıta dayalı protokolüne yönelik önerileri paylaşmak ve bunları kanıt düzeyine göre derecelendirmektir. Kılavuz, ameliyat sonrası en iyi sonuçların alınmasında  sıvı tedavisinin kilit rol oynadığını, intravasküler hacimin kalp debisi ve dolayısıyla dokuların oksijenizasyonunun temel belirleyicisi olduğunu belirtmekterek aşırı veya eksik  sıvı uygulamasının neden olduğu olumsuz sonuçlara dikkat çekmektedir. Kılavuz, akım parametrelerinin a) yüksek riskli, komorbiditesi olan hastalarda, b) Kan kaybının 7 ml/kg’dan fazla olduğu ve uzamış girişimlerde ölçülmesini yüksek kanıt düzeyi ile güçlü olarak önermektedir.

6.European   Society   of   Anaesthesiology   (ESA);Perioperative   Goal-­‐Directed   Therapy   Protocol   Summary    

Avrupa Anestezi Derneği, birçok tek merkezli randomize kontrollü araştırma, meta analiz ve kalitede iyileşme programının, perioperatif hedefe yönelik tedavinin standart sıvı tedavisi ile karşılaştırıldığında postoperatif komplikasyonları ve hastanede kalış süresini azalttığını belirterek postoperatif morbidite ve hastanede kalış süresinin azaltılmasında başarılı bir şekilde  kullanılmış  olan  başlıca  üç  perioperatif  hedefe  yönelik  tedavi  protokolünü belirlemiştir (48): a) Sıvı ile atım hacminin iyileştirilmesi, b) Sıvı ve inatroplar  ile  oksijen taşınma indeksinin (DO2I) iyileştirilmesi, c) Sıvı ile nabız  basıncı  varyasyonu  (PPV)  ve  atım hacmi varyasyonunun (SVV) iyileştirilmesi.

 

Türk  Anestezi  ve  Reanimasyon  Derneği  Sıvı  Tedavisi  Önerileri  

Preoperatif:   

D     Preoperatif hidrasyon iyi düzeyde tutulmalıdır.

D     Karbonhidratlı içecekler  verilmelidir.

D     Lavman ile kolon temizleme işleminden kaçınılmalıdır.

Perioperatif:   

D     Bireye     özgü     hedefe     yönelik      sıvı     tedavisinin      uygulanmasında      sıvı     tedavi     teknolojileri kullanılmalıdır.

D     Kristaloid  fazlalığından  kaçınılmalıdır.  Kullanıldığı  durumlarda  'idame'  sıvısı  tüm  ilaç  infüzyonları dahil 2 ml/kg/saat'ten düşük bir değerle sınırlandırılmalıdır.

Postoperatif:   

D     Mümkün olan durumlarda postoperatif IV sıvılardan kaçınılmalıdır.

D     'Sıvıları neden veriyoruz?' sorusu daima sorulmalıdır:

o    İdame sıvısı? :Daha erken oral berslenmeye başlanması

o    Replasman sıvısı? :IV’den önce oral yol düşünülmelidir

o    Resüsitasyon sıvısı?: Hedefe Yönelik Sıvı Tedavisi kullanılmalı

Gelişmiş  sıvı  tedavisinin  hedefleri  (ameliyat  sonu  itibarıyla):  

D     Hastanın vücut sıcaklığı normal olması (37°C civarında).

D     Hipovolemi, doku hipoperfüzyonu veya hipoksi bulgularının olmaması

D     Hipovolemi veya aşırı sıvı bulgusunun olmaması (‘sıfır balans’).

D     Hb > 7 g/dl.

D     Klinik olarak anlamlı koagülopati olmaması.

D     Minimal vazopresör kullanımı

Bireye  özgü  hedefe  yönelik  sıvı  tedavisi:    

TARD, hem hipovolemi hem de sıvı fazlalığını önlemek amacıyla tedaviyi iyileştirmek üzere intraoperatif sıvı tedavi teknolojilerinin kullanılmasını önermektedir.

Santral hipovolemi göstergeleri arasında aşağıdakiler yer alır:

D     Kan kaybı veya sıvı kaybı

D     Taşikardi

D     Hipotansiyon

D     Soğuk perifer

D     Düşük santral venöz basınç

D     Düşük kalp debisi

D     Azalmış atım hacmi

D     Nabız basıncında değişim (IPVV sırasında)

D     Düşük santral venöz O2  satürasyonu

D     Artmış kan laktatı

 

Santral hipovolemi, volüm tedavisine (örn. sıvı bolusu) yanıt vermelidir.

 

TARD,  orta  düzeyde  riskli  veya  büyük  ameliyat  geçiren  hastalarla  ilgilenen  tüm  Anestezi  Uzmanlarının   hemen  ulaşabilecekleri  kalp  debisi  ölçüm  teknolojilerine  sahip  olmasını  ve  bu  teknolojilerin  kullanımı   konusunda  eğitim  almalarını  önermektedir.  

 

İntraoperatif   sıvı   tedavi   teknolojilerinin   aşağıdaki   olgularda   başlangıçtan   itibaren   kullanımı   önerilmektedir:   

D     30 günlük mortalite oranı %1'den yüksek olan büyük ameliyat.    

D        500 ml'den daha fazla kan kaybının öngörüldüğü büyük ameliyat.

D        Büyük intrabdominal ameliyat.

D Yüksek riskli hastalarda (80  yaş  üstü;  sol  ventrikül  yetersizliği,  miyokard  infartüsü, serebrovasküler hastalık veya periferik arter hastalığı öyküsü) orta düzeyde  riskli  ameliyat  (30 günlük mortalite >%0,5).

D    Beklenmedik kan kaybı ve/veya 2 litreden fazla sıvı replasmanı gerektiren sıvı kaybı.

D Hipovolemiye veya doku hipoperfüzyonuna (örn. inatçı laktik asidoz) ilişkin devam eden bulguya sahip hastalar.

 

Perioperatif  Hedefe  Yönelik  Tedavi  Protokol  Örnekleri   

Pek çok randomize kontrollü çalışmada ve meta-­‐analizlerde ve kalite  geliştirme  programlarında, perioperatif hedefe yönelik tedavinin standart sıvı tedavilerine kıyasla postoperatif komplikasyonları ve hastanede kalış süresini anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir. Burada postoperatif morbidite ve hastanede kalışın azaldığının gösterildiği PHYT protokollerine yer verilmektedir (48).

1-­‐   Sıvı  ile  atım  hacminin  (SV)  iyileştirilmesi:  

Atım hacmi protokolünün uygulanması, SV plato değerine (Frank-­‐Starling yasasında geçen plato) ulaşana kadar az miktardaki sıvı boluslarının (200-­‐250 ml) başarılı bir şekilde verilmesini içermektedir. Bu protokole dayandırılarak, pek çok tek merkezli  randomize  kontrol  denemeleri  ve  çok  merkezli kalite geliştirme programlarında, perioperatif PGDT ile postoperatif komplikasyonlarda ve hastanede yatış sürelerinde azalma sağlanmıştır (14, 19, 20, 21, 23, 25, 33).

Bu protokol, National Institute for Clinical Excellence, Birleşik Krallık ve French Society of Anesthesiology & Intensive Care (SFAR) tarafından resmi olarak önerilmektedir. Aşağıda örnek protokollerden biri yer almaktadır (49).


(Şekil 1)

 

 

 

Metin Kutusu:  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  

 

Sıvı  ve  inotroplarla  oksijen  sunum  indeks  (iDO2)  protokolü  

DO2İ optimizasyon programında öncelikle SV protokolünde anlatıldığı şekilde SV’nin sıvı ile optimize edilmekte ve SV optimizasyonu sağlandıktan sonra DO2İ hesaplanmaktadır. Eğer DO2İ 600 ml/dk/m2’den az ise, hedefe ulaşmak için bir inotrop (dobutamin) başlanır.

İnotroplar, taşikardi, ritim bozukluğu veya iskemi gelişmesi durumunda kullanılmamalı veya kullanılmaya hali hazırda başlanmış ise kullanımı durdurulmalıdır. Bu protokole dayanılarak yapılan, pek çok tek merkezli randomize kontrollü çalışmada ve çok merkezli kalite geliştirme programlarında, postoperatif komplikasyonlarda ve hastanede yatış sürelerinde anlamlı azalma tespit edildiği bildirilmiştir (9, 12, 16, 18, 24, 32). Aşağıda örnek protokollerden biri yer almaktadır (32).


 

 

(Şekil 2)

 

 

2-­‐     Sıvı   ile   nabız   basıncı   varyasyonu   (PPV:   Pulse   Pressure   Variation)/   atım   hacmi   varyasyonunun   (SVV)  iyileştirilmesi  protokolü:  

PPV/SVV iyileştirilmesi protokolünde bu dinamik parametreleri korumak için  daha  öncesinden belirlenmiş olan eşik değerinin altında tutmak üzere sıvı uygulanması yer alır. Bu protokole dayanan PGDT ile pek çok tek merkezli randomize kontrollü çalışmada ve çok merkezli kalite geliştirme programlarında, postoperatif komplikasyon  ve  hastanede  yatış  sürelerinde  anlamlı  azalma sağlanmıştır (27, 30, 35). Aşağıda örnek protokollerden biri yer almaktadır (50).


 

 (Şekil 3)

 

 

 Kaynakça:

1.Bellamy. Wet, dry or something else? Br J Anaesth 2006.

2.Ghaferi AA, Birkmeyer JD, Dimick JB. Variation in hospital mortality associated with  inpatient surgery. New England Journal of Medicine. 2009; 361:1368-­‐1375.

3.Boltz et al. Synergistic implications of multiple postoperative outcomes. Am J Med Qual 2012.

4.Lawson et al. Association between occurrence of a postoperative complication and readmission. Ann Surg 2013.

5.Khuri et al. Determinants of long term survival after major surgery and the adverse effect of post-­‐operative complications. Ann Surg 2005.

6.Eappen S, Lane BH,  Rosenberg  B.  Relationship  Between  Occurrence  of  Surgical  Complications and Hospital Finances JAMA. 2013;309(15):1599-­‐1606

7.Marik & Cavallazzi. Does the central venous pressure predict fluid responsiveness? An updated mata-­‐analysis and a plea for some common sense. Crit Care Med 2013.

8.Le Manach et al. Can changes in arterial pressure be used to detect changes in cardiac output during volume expansion in the perioperative period? Anesthesiology 2013.

9.Shoemaker WC, Appel PL, Kram HB, Waxman K, Lee TS (1988) Prospective trial of supranormal values of survivors as therapeutic goals in high-­‐risk surgical patients. Chest 94:1176–1186

10.Berlauk JF, Abrams JH, Gilmour IJ et al (1991) Preoperative optimization of cardiovascular hemodynamics improves outcome in peripheral vascular surgery. Ann Surg 214:289–297

11.Fleming A, Bishop M, Shoemaker W et al (1992) Prospective trial of supranormal values as goals of resuscitation in severe trauma. Arch Surg 127:1175–1179

12.Boyd O, Grounds M, Bennett E (1993) A randomized clinical trial of the effect of deliberate perioperative increase of oxygen delivery on mortality in high-­‐risk surgical patients. JAMA 270:2699–2707

13.Mythen MG, Webb AR (1995) Perioperative plasma volume expansion reduces the incidence of gut mucosal hypoperfusion during cardiac surgery. Arch Surg 130:423–429

14.Sinclair S, James S, Singer M (1997) Intraoperative intravascular volume optimisation and length of hospital stay after repair of proximal femoral fracture: a randomised controlled trial. BMJ 315:909–912

15.Ueno S, Tanabe G, Yamada H et al (1998) Response of patients with cirrhosis who have undergone partial hepatectomy to  treatment  aimed  at  achieving  supranormal  oxygen  delivery and consumption. Surgery 123:278–286

16.Wilson J, Woods I, Fawcett J et al (1999) Reducing the risk of major elective surgery: randomized controlled trial of preoperative optimisation of oxygen delivery. BMJ 318:1099–1103

17.Polonen P, Ruokonen E, Hippelainen M, Poyhonen M, Takala J (2000) A prospective, randomized study of goal-­‐oriented hemodynamic therapy in cardiac surgical patients. Anesth Analg 90:1052– 1059

18.Lobo SMA, Salgado PF, Castillo VG et al (2000) Effects of maximizing oxygen delivery on morbidity and mortality in high-­‐risk surgical patients. Crit Care Med 28:3396–3404

19.Venn R, Steele A, Richardson P, Poloniecki J, Grounds M, Newman P (2002) Randomized controlled trial to investigate influence of the fluid challenge on duration of hospital stay and perioperative morbidity in patients with hip fractures. Br J Anaesth 88:65–71

20.Gan TJ, Soppitt A, Maroof M et al (2002) Goal-­‐directed intraoperative fluid  administration reduces length of hospital stay after major surgery. Anesthesiology 97:820–826

21.Conway DH, Mayall R, Abdul-­‐Latif MS, Gilligan S, Tackaberry C (2002) Randomized controlled trial investigating the influence of intravenous fluid titration using oesophageal Doppler monitoring during bowel surgery. Anaesthesia 57:845–849

22.McKendry M, McGloin H, Saberi D, Caudwell L, Brady AR, Singer M (2004) Randomised controlled trial assessing the impact of a nurse delivered, flow monitored protocol for optimization of circulatory status after cardiac surgery. BMJ 329:258

23.Wakeling HG, McFall MR, Jenkins CS  et  al  (2005)  Intraoperative  oesophageal  Doppler  guided fluid management shortens postoperative hospital stay after major bowel surgery. Br J Anaesth 95:634–642

24.Pearse R, Dawson D, Fawcett J, Rhodes A, Grounds RM, Bennett ED (2005) Early goaldirected therapy after major surgery reduces complications and duration of hospital stay. A randomised, controlled trial. Crit Care 9:R687–R693

25.Noblett SE, Snowden CP, Shenton BK, Horgan AF (2006) Randomized clinical trial assessing the effect of Doppler-­‐optimized fluid management on outcome after elective colorectal resection. Br J Surg 93:1069–1076

26.Chytra I, Pradl R, Bosman R, Pelnar P, Kasal E, Zidkova A (2007) Esophageal Dopplerguided fluid management decreases blood lactate levels in multiple-­‐trauma  patients:  a  randomized controlled trial. Crit Care 11:R24

27.Lopes MR, Oliveira MA, Pereira VOS, Lemos IPB, Auler JOC, Michard F (2007) Goaldirected fluid management based on pulse pressure variation monitoring during high-­‐risk surgery: a pilot randomized controlled trial. Crit Care 11:R100

28.Donati A, Loggi S, Preiser JC et al (2007) Goal-­‐directed intraoperative therapy reduces morbidity an length of hospital stay in high-­‐risk surgical patients. Chest 132:1817–1824

29.Mayer J, Boldt J, Mengistu AM, Röhm KD, Suttner S (2010) Goal-­‐directed intraoperative therapy based on autocalibrated arterial pressure waveform analysis reduces hospital stay in high-­‐risk surgical patients: a randomized, controlled trial. Crit Care 14:R18

30.Benes J, Chytra I, Altmann P et al (2010) Intraoperative fluid optimization using stroke volume variation in high-­‐risk surgical patients: results of a prospective randomized study. Crit Care 14:R118

31.Janjhi S, Vivian-­‐Smith A, Lucena-­‐Amaro S, Watson D, Hinds CJ, Pearse RM (2010) Haemodynamic optimisation improves tissue microvascular flow and oxygenation after major  surgery:  a randomised controlled trial. Crit Care 14:R151

32.Cecconi M, Fasano N, Langiano N et al (2011) Goal-­‐directed haemodynamic therapy  during elective total hip arthroplasty under regional anaesthesia. Crit Care 15:R132

33.Pillai P, McEleavy I, Gaughan M et al (2011) A double-­‐blind randomized controlled clinical trial to assess the effect of Doppler optimized intraoperative fluid management on outcome following radical cystectomy. J Urol 186:2201–2206

34.Figus A, Wade RG, Oakey S, Ramakrishmnan VV (2013) Intraoperative esophageal Doppler hemodynamic monitoring in free perforator flap surgery. Ann Plast Surg (in press)

35.Ping W, Hong-­‐Wei W, Tai-­‐Di Z (2013) Effect of stroke volume variability-­‐guided intraoperative fluid restriction on gastrointestinal functional recovery. Hepatogastroenterology

36.Brienza N, Giglio MT, Marucci M, Fiorce T. et al. Does perioperative hemodynamic optimization protect renal function in surgical patients? A meta analytic study. Crit Care Med. 2009 Jun;37(6):2079-­‐90.

37.Corcoran T, Rhodes JEJ, Clarke S. et al. Perioperative Fluid Management Strategies  in MajorSurgery: A Stratified Meta-­‐Analysis, J Anesthetic & Analgesia, 2012 March 2012 ;114 (3): 640-­‐651    

38.Dalfino L, Giglio MT, Puntillo F, Marucci M, Brienza N et al. Haemodynamic goal-­‐directed therapy and postoperative infections: earlier is better. A systematic review and meta-­‐analysis. Crit Care 2011,15:R154.

39.Giglio MT, Marucci M, Testini M, Brienza N et al. Goal-­‐directed haemodynamic therapy and gastrointestinal complications in major surgery: a meta-­‐analysis of randomized controlled trials. Br. J.Anaesth. 2009; 103 (5): 637-­‐646.

40.Grocott MPW, Dushianthan A, Hamilton MA. et al. Perioperative increase in global blood flow to explicit defined goals and outcomes after surgery: a Cochrane Systematic Review. British Journal of Anaesthesia 2013

41.Hamilton M, Cecconi M, Rhodes A. A Systematic Review and Meta-­‐Analysis on the Use of Preemptive Hemodynamic Intervention to Improve Postoperative Outcomes in Moderate and High-­‐Risk Surgical Patients. Anesthesia Analgesia. 2011 June; 112 (6):1392-­‐1402

42.Bartha E, Davidson T, Hommel A et al. Cost-­‐effectiveness analysis of goal-­‐directed hemodynamic treatment of elderly hip fracture patients. Anesthesiology 2012; 117 (3): 1-­‐12.

43.NHS Technology Adoption Centre. Intraoperative Fluid Management  Technologies  Adoption Pack. Version 2, February 2013.

44.Mythen et al.  Perioperative  fluid  management:  Consensus  statement  from  the  enhanced recovery partnership. Perioperative Medicine 2012.

45.Powell-­‐Tuck et al. British consensus guidelines on intravenous fluid therapy for adult surgical patients. GIFTASUP March 2011.

46.Vallet et al. Guidelines for perioperative haemodynamic optimization.  Ann  Fr  Anesth  Reanim 2013. 

47.Gustafsson et al. Guidelines for perioperative care in elective colonic surgery: enhanced recovery after surgery (ERAS) society. World J Surg 2013.

48.European Society of Anaesthesiology. Perioperative goal-­‐directed therapy protocol summary.

49.Kuper M, Gold SJ, Callow C, Quraishi T, King  S,  Mulreany  A,  Bianchi  M,  Conway  DH. Intraoperative fluid management guided by oesophageal Doppler monitoring. BMJ. 2011: 24;342:d3016.

50.Ramsingh DS, Sanghvi C, Gamboa J, Cannesson M, Applegate RL 2nd. Outcome impact of goal directed fluid therapy during high risk abdominal surgery in low to moderate risk patients: a randomized controlled trial. J Clin Monit Comput. 2013;27(3):249-­‐57

Kılavuz için Tıklayınız