Sıçanlarda NRF-2/HO-1 VE RIPK1/RIPK3/MLKL yolları aracılığıyla travmatik beyin hasarı üzerine Tasimelteon tedavisinin etkileri
Eyyüp Sabri Özden, Mustafa Soner Özcan, Mehtap Savran, İlter İlhan, Muhammet Yusuf Tepebaşı, Mehmet Abdulkadir Sevük, Özlem Özmen
Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi
Giriş: Travmatik beyin hasarı (TBH)'nın altında yatan moleküler mekanizmalar, nörotransmitterler, biyokimyasal aracılar, sitokinler ve genetik değişikliklerin etkileşimiyle başlar (1). TBH sonrası oksidatif stres, nöroinflamasyon, apoptoz ve nekroptozu içeren ikincil beyin hasarı moleküler yolların anlaşılmasıyla tersine çevrilebilir (2,3). Pineal bezin salgı ürünü olan Melatonin (Mel), bağışıklık fonksiyonu, otofaji, anti-inflamatuar, antiapoptotik ve antioksidan aktivitelerde önemli bir rol oynar (4). Tasimelteon (Tasi), Mel reseptörü agonistidir (5). Amacımız, Tasi uygulamasının TBH'lı sıçanlarda nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (NRF-2)/Heme oksijenaz-1 (HO-1) ve reseptör etkileşimli protein kinaz 1 (RIPK1)/reseptör etkileşimli protein kinaz 3 (RIPK3)/mixed lineage kinase domain like pseudokinase (MLKL) yolları aracılığıyla beyin hasarı üzerindeki etkisini incelemekti.
Gereç ve Yöntem: 300-350 gram, 32 erkek Wistar Albino sıçan dört gruba ayrıldı. Kontrol grubu: Sıçanlara travma olmaksızın intraperitoneal (İP) 1 ml salin (SF) uygulandı. Travma grubu: Sıçanlara anestezi altında travma oluşturulduktan 30 dakika sonra 1 ml SF IP uygulandı. Baş travması 80 cm yükseklikten 50 mg'lık bir topla uygulandı. Amaç Newton yasasına göre 0,2 N'luk bir travma oluşturmaktı (6). Tasi-1 grubu: Sıçanlara anestezi altında travma oluşturulduktan 30 dakika sonra 1 mg/kg Tasi IP uygulandı. Tasi-10 grubu: Sıçanlara anestezi altında travma uygulandı. 30 dakika sonra 10 mg/kg Tasi IP uygulandı (7). 24 saat sonra sıçanlar anestezi altında öldürüldü. Histopatolojik, immünohistokimyasal, genetik ve biyokimyasal analizler için kan örnekleri ve beyin dokusu toplandı. Histopatolojik skorlama tablo 1’de verilmiştir.
Bulgular: Tasi grupları toplam antioksidan durumunu artırdı ve toplam oksidan durumunu ve oksidatif stres indeksi seviyelerini azalttı (Şekil 1). Travma grubundaki sıçanlarda belirgin ve yaygın kanama görüldü. Tasi-1 grubunda hemorajik alanlar belirgin şekilde azaldı. Tasi-10 grubunda normal beyin histolojisi gözlendi (Şekil 2). Tasi tedavisi travmada immünohistokimyasal olarak artan, interferon-gama, kaspaz-3 ve tümör nekroz faktör-alfa’yı azalttı (Şekil 3). Travmada NRF-2/HO-1 azalırken, RIPK1/RIPK3/MLKL arttı. Ancak Tasi tedavisi tüm bu bulguları tersine çevirdi (Şekil 4).
Tartışma ve Sonuç: Tasi'nin TBH'lı sıçanlarda NRF-2/HO-1 ve RIPK1/RIPK3/MLKL yolları aracılığıyla beyin hasarını koruduğunu gözlemledik.
|