Kılavuz

ANTİTROMBOTİK VEYA TROMBOLİTİK TEDAVİ ALAN HASTADA

REJYONEL ANESTEZİ

Amerikan Rejyonel Anestezi ve Ağrı Tıbbı Derneği Kanıta Dayalı Kılavuzlar (Üçüncü Baskı)

Horlocker, Terese T. MD; Wedel, Denise J. MD; Rowlingson, John C. MD; Enneking, F. Kayser MD; Kopp, Sandra L. MD; Benzon, Honorio T. MD; Brown, David L. MD; Heit, John A. MD; Mulroy, Michael F. MD; Rosenquist, Richard W. MD; Tryba, Michael MD; Yuan, Chun-Su MD, PhD

ÖZET:

Nöraksiyal blokajla bağlantılı hemorajik komplikasyonlardan kaynaklanan nörolojik disfonksiyonların güncel insidansi bilinmemektedir. Literatürde belirtilen insidansın epidurallerde 1/150000’den spinal anestezilerde 1/ 220000’ den az olarak tahmin edilmesine rağmen, en son epidemiyolojik çalışmalar sıklığın arttığını düşündürmektedir, bazı hasta popülasyonlarında sıklık 3000’ de 1 ‘e kadar çıkabilmektedir. Klinik olarak anlamlı kanama riskini; yaş, spinalkord ya da vertebral kolon anomalileri, altta yatan koagülopatinin olması, iğne yerleştirilirken güçlük yaşanması ve sürekli antikoagülasyon (özellikle standart heparinya da düşük molekül ağırlıklı heparin)  durumlarında yerleştirilmiş nöroaksiyal kateterler artırırlar.

Amerikan Rejyonel Anestezi ve Ağrı Tıbbı Komitesi [AmericanSociety of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA)], bu hasta güvenlik konularına cevap olarak 3. Konsensus konferansını “Rejyonel Anestezi ve Antikoagülasyon” konusunda düzenledi. Uygulama kılavuzları ve öneriler kanıta dayalı derlemeleri özetledi. Ancak, spinal hematomun ender ortaya çıkması bir prospektif randomize çalışma yapılmasını engellemektedir ve henüz laboratuvar modeli de yoktur.  Sonuç olarak ASRA’nın konsensus raporu nöroaksiyal anestezi ve antikoagülasyon konusundaki tanınmış uzmanların kollektif deneyimlerini göstermektedir. Bunlar olgu sunumlarını, klinik serileri, farmakolojiyi, hematolojiyi ve cerrahi kanama için risk faktörlerini temel almaktadır. Bu konunun karmaşıklığını anlamak hasta yönetimi için gereklidir.

Regional Anesthesia and Pain Medicine 

January/February  2010 - Volume 35 - Issue 1 - pp 64-101 doi: 10.1097/AAP.0b013e3181c15c70

  (Reg Anesth Pain Med 2010;35: 64-101)           

Mortalite, major morbidite ve diğer hasta bağlantılı sonuçlarda; özellikle epidural anestezi ve sürekli epidural analjeziyi içeren nöroaksiyal tekniklerle iyileşme olduğu gösterilmiştir. ^1-5Mortalite ve morbiditenin azalmasının en önemli nedeni, nöroaksiyal blok sonrası hiperkoagülasyon cevabının ve tromboembolizm sıklığının azalmasıdır. Ancak nöroaksiyal tekniklerin bu faydalı etkisi tromboprofilaksi için tek yöntem olarak yetersizdir. Bu nedenle antikoagülan, antiplatelet ve trombolitik ilaçlar tromboembolizm tedavi ve önlenmesinde artarak kullanılmaktadır.  Örnek olarak, 1986’da Amerikan Göğüs Hastalıkları Uzmanları derneği’nin [The American College of Chest Physicians (ACCP)] ilk önerilerinde; kalça artroplastisine girecek hastalara dekstran, ayarlanmış doz standart heparin (8 saatte bir yaklaşık 3500 U),  warfarin  (protrombin zamanını (PT)  bazal seviyenin 1.25- 1.5 katına yükseltecek biçimde postoperatif 48 saat sonra başlanacak) ya da dekstrana ek olarak aralıklı pnömatik kompresyon (APK) bulunmaktadır.⁶İki dekad sonra bu hastalar hala tromboembolizm açısından yüksek riskli olarak tanımlanmakta ve düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH), fondaparinux (postoperatif6-24 saat sonra2.5 mg başlanacak) ya da warfarin (operasyondan önce veya sonra ortalama internasyonel normalize oran (INR) 2.5 olacak şekilde hedeflenerek başlanacak) profilaksisi almaktadırlar.⁷  Ancak ayarlanmış doz heparin, dextran, venöz ayak pompaları tromboprofilaksi için artık tek yöntem olarak  önerilmemektedir, gerçi APK’nın  kanama açısından yüksek riskli hastalar için uygun olduğu düşünülmektedir. Önemli olarak, tromboproflaksi süresi hastaneden taburcu olduktan sonra toplam 10 ile 35 gün arasında devam ettirilmektedir.

Perioperatif venözt romboembolizmin (VTE) önlenmesi için geliştirilen (ve evrimleşen) standartların yanı sıra daha potent antitrombotik ilaçların artan biçimde kullanılmaya başlaması, artmış nöroaksiyal kanama riskiyle ilgili kaygıların gelişmesine neden oldu. Hasta yönetimiyle ilgili eğilimler sadece nöroaksiyal tekniklerden kaçınılmasıyla değil ve aynı zamanda periferik blokların daha fazla gündeme gelmesine neden oldu. Metaanalizlerde tek enjeksiyon, sürekli pleksus ve periferal analjezik tekniklerle ilgili iyileşmiş cerrahi sonuçlar (mortalite ve morbiditede azalma olmaksızın) rapor edilmesine rağmen, ^1,8ciddi hemorajik komplikasyonlar halen görülmektedir. ^9,10

Amerikan Rejyonel Anestezi ve Ağrı Tıbbı Komitesi [American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA)] bu hastaların güvenlikleri konusuna istinaden “Rejyonel Anestezi ve Antikoagülasyon 3. Konsensus Toplantısı”nı düzenledi. 1997 ve 2002 ASRA Konsensus Toplantılarındaki tutanakların bazı kısımları burada sunuldu.^11,16 Yayınlanmalarından bu yana ortaya çıkan bilgiler eklenerek günümüze uyarlandı. Bu dökümanın önerilerindeki varyanslar sorumlu anestezi hekiminin görüşü temel alınarak kabul edilebilir. Konsensus kararları hasta güvenliğini ve bakım kalitesini desteklemek için düzenlenmiştir ancak spesifik bir sonucu garantileyemezler. Bu bilgiler, zamanla deneyimlerin ve verilerin gelişimi sonucunda revizyona maruz kalmaktadırlar.

Cerrahi hastalardaki nöroaksiyal bloklar ve antikoagülanlar üzerine odaklanan geçmişteki son2 konsensus konferansında pleksus veya periferik blok yapılacak ya da gebe olan hastalardaki tromboprofilaksi idamesi ile ilgili kısıtlı bilgi vardı. Ancak gebelik ve lohusalık ile ilgili hiperkoagülabilite daha çok gebenin tromboembolizm tedavisi ve önlenmesi için anti-trombotik tedavi almasıyla sonuçlanmaktadır.¹⁷ Kıyaslanabilecek alternatifbir analjezik tekniğin yokluğu nedeniyle artarak kullanılan epiduralkateter yerleştirilmesi/çekilmesi ve postpartum tromboprofilaksinin başlayışı ile ilgili kaygılar bu güncellemede yerini bulmuştur.  Ek olarak antitrombotik tedavi alan hastalarda uygulanmış olan olaysız periferal bloklarla ilgili yeni geniş serili yayınlar ve periferal teknikler sonrası gelişen hemorajik komplikasyonların vaka sunumları kanıta dayalı öneriler için yeterli bilgi sağlamaktadır.

Bu öneriler nöroaksiyal ve periferal teknikler uygulanan hastalara odaklanmaktadır. Bu pratik düzenlemeler hastanede yatan (örn: ameliyathane, yoğunbakım, postoperatif cerrahi servisler, doğum ve travay odaları ya da hastane servisleri) ve ağrı klinikleri gibi ambulatuvar servisleri de içerir. Bu öneriler nöroaksiyal ve periferal rejyonel anestezik/analjezik bloklar yapan anestezistler, benzer prosedürler (myelografi, lomber ponksiyon) uygulayan diğer hekimler ve sağlık personeline için de kaynak teşkil edebilir.

ÖNERİLERİN GÜCÜ VE SINIFLANDIRILMASI

         Sunulan öneriler mevcut bilginin kanıt düzeyi ve öneri sınıflamasını temel alan bir derecelendirme sistemine dayanmaktadır. Kanıt düzeyinin klasifikasyonu çalışmaların objektif tanımlamaları ve öneriyi destekleyen uzman ortak görüşlerinin kombinasyonundan oluşur. Maalesef spinal hematom kadar nadir komplikasyonlarda randomize klinik çalışmalar ve metaanalizler, en yüksek (A) düzeyi kanıt, mevcut değildir. Antikoagülan alan hastalarda güvenli nöroaksiyel anestezi ve analjezi uygulamak için pek çok gözlemsel ve epidemiyolojik seriler (tipik olarak, B kanıt düzeyi) belgelenmiştir. Ancak yüksek kalite kanıtlar iyi planlanmış, oldukça fazla risk azalması sağlayan gözlemsel çalışmalardan gelebilir. ¹⁸Bundan dolayı risk azalmasına bağlı olarak bu kaynaklardan gelen öneriler kanıt düzeyi A veya B olarak kategorize edilebilir. Olgu sunumu ve uzman görüşlerinden kaynaklanan öneriler kanıt düzeyi C olarak sınıflanır. Yeni antitrombotik ajanların anestezik idamesini içeren öneriler (güvenlik ve/veya risk ile bilgilerin seyrek olduğu) çoğu kez hemostazı etkileyenilaçların farmokolojisi, cerrahi kanama riski ve uzman görüşünden temel alır- C kanıt düzeyi.

Önerilerin sınıflandırılması aynı zamanda kılavuzun gücünü ve uzlaşma derecesini gösterir. Örneğin; Grade 1 etkinlikteki genel kabulü gösterir, Grade 2 yararlılıkta çelişkili kanıt ya da görüşü gösterir ve Grade 3 iseprosedürün faydalı olmadığını (zararlı olma potansiyeli olduğunu) düşündürür. Rejyonel anestezi ve antikoagülasyon durumunda Grade 1 öneri, teknikten fayda görecek hastalarda güvenli uygulama sağlayacaktır,oysaGrade3 kabul edilemeyecek kadar yüksek kanama riski taşıyan (örn:günde İki kez DMAH alan hastada epidural analjezi) hallerde uygulanacak tekniğin performansını gösterir ya da bu performanstan fayda görecek bir hastada teknikten kaçınmanın gerektiğini gösterir (örn: günde 2 kez unfraksiyoneheparin (UFH) ile tromboprofilaksi yapılan hastada torakotomi sonrası torasikepidural analjezi).  “Önermekteyiz” ifadesi (Grade 1A, 1B ve 1C)  güçlü öneriler için kullanıldı. “Tavsiye ediyoruz” ifadesi ise zayıf öneriler (Grade 2A, 2B ve 2C)için kullanıldı. Uygun olduğunda temel tercihler ve değerleri tartışıldı. Örneğin, kalıcı epiduralkatater için ‘güvenli’ INR değeri hala kararlaştırılmadı. Hasta güvenliğine daha çok değer veren (warfarine hasta cevabının oldukça değişken olduğunu ve INR’nin oldukça fazla uzayabileceğini düşünen)   ve uzamış analjeziye (>48saat) daha az değer veren otorlerdaha konservatif (koruyucu) bir kateter çekim zamanlaması önerdiler.

Uygulama kılavuzlarının gelişimiyle ve önerilerin gücü/sınıfları ile ilgili yeni bir derlemede: 1)her güncelleme ile birlikte öneri sayısındaartış olduğu; 2) çoğu kılavuzun düşük kanıt düzeyine ya da uzman görüşüne dayandığı- düzey A önerilerin (randomize klinik çalışmalardanelde edilen) nadir olduğu; ve 3)kılavuz yazım gruplarında çıkar çatışması olabileceği gibi endüstri sermayeli çalışmalarda (kısıtlı hasta popülasyonlarında)  “taraf tutma” olabileceği belirtilmektedir.^19-20 Bu güncelleme, hasta yönetiminde esneklik ve kişiselleştirmeye olanak sağlamak için az sayıda öneri sunarak bu tür endişeleri gidermeye teşebbüs etmektedir; özellikle kıdemli yazarların hiçbirisi bu alanda endüstriyel destek almamıştır.

VTE TEDAVİSİ VE ÖNLENMESİNDEGÜNCEL ÖNERİLER

Venöz tromboembolizm önemli bir sağlık sorunu ve ciddi bir mortalite ve morbidite kaynağıdır. Hastanede yatan hemen hemen tüm hastalarda tromboembolizm için en az bir risk faktörü vardır; yaklaşık olarak %40’ı üç ya da daha fazla riske sahiptir (Tablo 1).⁷ Sonuç olarak hospitalizehastaların çoğu tromboprofilaksi adayıdırlar.

Ajan seçimi, doz rejimi ve tromboprofilaksi süresi; hem bireysel (örn, yaş, cinsiyet, tromboembolizm öyküsü) ve hem grup-spesifik (hastanede yatışın sebebi, cerrahi , medikal hastalik, Tablo 1 ve 2 ) risk faktörlerinin saptanmasına dayanır. Çünkü tromboprofilaksiye kişisel yaklaşım komplekstir ve çok kesin olarak uygulanmamaktadır, çoğu öneri ek risk faktörlerinin bulunup bulunmamasına göre değişiklikler yapılarak ve gruba özeldir. Uygun farmakolojik ajan, istenen antikoagülasyon düzeyi ve tedavi süresini içeren antitrombotik tedavi kılavuzlarının gelişimi devam etmektedir.^6-7 2008’ deki Antitrombotik ve trombolitik tedaviyi konu alan 8. ACCP Kılavuzundaki öneriler çoğunlukla tedavinin etkinliğiniasemptomatiktrombüsü tanımak için kontrastvenografi ya da ikili sonografiyi kullanan klinik çalışmalara dayanmaktadır.Fatal pulmoneremboli (PE) ve semptomatik derin ventrombozu gibi klinik sonuçlar nadiren primer son noktalar olur.⁷ Bu önemlidir çünkü;antitrombotik tedavinin rutin kullanımı ile asemptomatik tromboembolik olaylarda başarılı bir gerileme görülse de klinik olarak anlamlı olaylarda gerçek bir gerileme gösterilememiştir.^21,22 Bu durum,tromboembolikkomplikasyonlarve kanama arasındaki dengenin düşük bağlılığına, hasta popülasyonunun farklılığına (komorbiditeleri az olan kontrollü çalışma hastaları ve gerçek klinik hastalar arasındaki fark) ve vekil son nokta kullanımına kısmen bağlı olabilir. ^7,21 Ek olarak, geçmiş çalışmalar kanama riski artmış hastaları dahil etmediği için hemostaz ve tromboembolizm arasındaki denge bu hastalarda daha az nettir. Genel olarak, ameliyat olacak (ve nöroaksiyel blok yapılacak) hastalarda antitrombotik tedavinin tüm risk ve faydalarını öngörmek zordur.

Tablo 2: Hospitalize hastalarda Tromboembolizm Risk Düzeyleri ve Önerilen Tromboprofilaksi (Bölüm 1.3)

Geerts et al ⁷  izin alınarak

*Oranlar tromboprofilaksi yapılmayan objektif tanisaltarama yapılan asemptomatik DVT hastalarından alınmıştır.

¥ Mekanik tromboprofilaksi APK, Venöz ayak pompası ve veya kompresyon çorabı: yüksek kanama riski azalınca antikoagülan tromboprofilaksiye geçmeyi düşün . DDUH; Düşük doz UFH.

Sağlık kuruluşları hasta bakım masraflarını geri alabilmek için sonuç ve süreç ölçümlerine  giderek daha fazla uymak zorundadırlar. Medicare ve Medicaid Services (http://www.cms.hhs.gov)  ve Joint Commission (http://www.jointcommission.org) merkezleri tarafından oluşturulan kalite ölçümleri,  tromboemboli riskinin değerlendirilmesi,  uygun tedavinin uygulanması ve antitrombotik tedavi alan hastalarda komplikasyon olasılığını azaltmak için standardize edilmiş yöntemler gerektirir. ACCP kılavuzlarına kabul edilebilir alternatifler bu “cerrahi bakım iyileştirme projesi” (SurgicalCareImprovement Project) tarafından geliştirilmiştir  (www.qualitynet.org).

Tromboprofilaksi yapılan hastalardaki cerrahi kanamayla ilgili süregelen endişelere cevap olarak, Amerikan Ortopedik Cerrahlar Derneği (AAOS) total eklem replasmanı yapılacak semptomatik PE önlenmesi için 2007’de bir rehber yayınladılar (www.  aaos.org// guideline.pdf). Bu kanıta dayalı rehberler hastaların 4 kategoriden birisinde (PE ve kanama riskine dayanarak) sınıflandırılmasına olanak sağladı. AACP rehberinden majordeviasyonlar şunlardır: 1) mekanik profilaksi her hastada kullanılmalıdır, 2) warfarin tüm kategorilerde uygun bir alternatiftir ve 3) PE riskinden bağımsız olarak yüksek kanama riski olan hastalarda profilaktik seçenekler warfarin, aspirin  ya da sadece mekanik profilaksidir (Tablo 3)²³ Bu öneriler cerrahi bakım iyileştirme projesi kılavuzları ileuyumludur ve bu kılavuzlarda hastanın yüksek kanama riski varsa sadece mekanik profilaksinin kabul edilebileceği ifade edilmiştir.  Bern ve ark’ları²⁴total kalça replasmanı yapılan 1003 hastaya düşük doz warfarin uyguladılar (cerrahi öncesi 7 gün 1 mg).Alt bacak pnömatik kompresyonu da postoperatif olarak kullanıldı. Semptomatik tromboembolizm frekansı % 0.3 olarak saptandı (güvenlik aralığı %0.0-0.6).Yedi günlük warfarinden sonra, INR hala hastaların % 72’sinde referans aralıktaydı. Bu düşük frekanslı tromboemboli, koagülasyondaki minimal ölçülebilir değişikliklere rağmen, ümit vaat edicidir ve cerrahi kanama ve tromboemboli açısından bu gruptaki yüksek riskli hastalara tromboprofilaksi için farklı bir yaklaşım sunabilir. 2003-2005 yılları arasında diz replasmanı yapılan 93840 hastayı içeren Bozic ve ark’larının²⁴çok merkezli çalışmalarının ilk sonuçları tartışmalıdır. Araştırmacılar tromboprofilaksi için aspirin alanların warfarin alanlara göre daha düşük, DMAH alanlara benzer tromboembolizm riski taşıdığını bildirmişlerdir. Aspirin kemoprofilaksisinin başarısının hasta özellikleri ve cerrahi tekniklerdeki değişikliklere bağlı olduğu speküle edildi. Bu sonuçları doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmasına rağmen, yazarlar aspirinin bu hastalarda tromboprofilaksi için güvenli ve efektif bir alternatif olabileceğini ileri sürmektedirler.

1.0.                 Tromboprofilaksi Uygulaması

1.1. ACCP kılavuzlarına göre, her bir antitrombotik ajan için, biz klinisyenlere üreticilerin önerdiği dozları kullanmalarını önermekteyiz (Grade   1C).

TERAPOTİK ANTİKOAGÜLASYON VE TROMBOLİTİK TERAPİ İLE İLİŞKİLİ KANAMA RİSKİ

Kanama antikoagülan ve trombolitik tedavinin majör komplikasyonudur. Kanama eğer intrakranial, intraspinal, intraoküler, mediastinal veya retroperitoneal ise, direkt olarak ölüme yol açıyorsa veya hastaneye yatışa veya transfüzyona neden oluyorsa tipik bir şekilde majör olarak sınıflandırılır. Warfarin veya UFH ile antikoagülasyon sırasında majör kanama gelişmesi için risk faktörleri antikoagülan etkinin şiddetini, ilerlemiş yaşı, dişi cinsiyeti, gastrointestinal kanama hikayesini, eşzamanlı aspirin kullanımını ve tedavinin uzunluğunu içerir. ^26,27 Antikoagülan etkideki büyük bir dalgalanma da ciddi bir kanama görülme olasılığını arttırır. Warfarin tedavisi sırasında , 2.0-3.0’lık bir INR değeri düşük bir kanama riski ile ilişkilendirilir: 3 aylık bir tedavi sürecinde % 3‘ten daha az. Daha yoğun/şiddetli tedaviler (INR >4) belirgin olarak daha yüksek bir kanama riski ile ilişkilendirilir (%7). Vaka kontrollü bir çalışmada INR’deki yaklaşık her 1 değer artış için intrakranial kanama riski iki katına çıkmıştır. ²⁷ İntravenöz veya subkutan heparinle terapotik antikoagülasyon sırasında hemorajik komplikasyon riski % 3’ten azdır; DMAH ile ilişkilendirilen risk hafifçe daha azdır.²⁷ Trombolitik tedavi en yüksek kanama riskini gösterir; DVT, iskemik inme veya ST elevasyonlu myokard infarktüsü için trombolitik tedavi verilen hastaların % 6-30‘unda majör hemoraji gelişir. Trombolitik ajanlar arasında hemoraji riski açısından belirgin bir fark yoktur. Potent antikoagülanların (DMAH, hirüdin) veya antiplatelet (glikoprotein IIb/IIIa [GP IIb/IIIa] ) tedavinin eklenmesi majör kanama riskini arttırır.²⁷ Bu nedenle, tromboembolizm perioperatif morbidite ve mortalitenin belirgin bir sebebi olarak kalsa da, önlenmesi ve tedavisi de risk ile ilişkilendirilir.

ANTİTROMBOTİK VE ANTİPLATELET TEDAVİNİN PERİOPERATİF YÖNETİMİ

Warfarin ile uzun dönem antikoagülasyon VTE hikayesi, mekanik kalp kapağı ve atrial fibrilasyonu olan hastalarda sıklıkla endikedir. Ek olarak, çıplak metal veya ilaç salınımlı koroner stentler değişebilen sürelerde aspirin ve tienopiridin türevleri (ör, klopidogrel) ile antiplatelet tedaviye ihtiyaç duyarlar. Bu hastalar elektif veya acil cerrahi işlemler için başvurmuş olabilir. Perioperatif yönetim cerrahi kanama ve tromboembolizm risklerini dengelemeyi gerektirir. Minör işlemlerde antitrombotik veya antiplatelet tedaviye gerek olmayabilir. Yine de majör bir cerrahi söz konusu olduğunda bu ilaçlara devam edilmesi kanama riskini arttırır. Bu yüzden planlanan işlem için antitrombotik /antiplatelet tedavi ile müdahale gerekip gerekmediğine ve eğer gerekliyse hastanın antitrombotik etkinin subterapotik olduğu dönemde tromboemboli riskini minimalize etmek için destek tedaviye ihtiyaç duyup duymayacağına karar vermek çok önemlidir. Bir      çok hastada yeterli cerrahi hemostaz sağlanana kadar antitrombotik tedavi güvenle kesilebilir. Diğer hastalarda cerrahi zamanına kadar anfraksiyone veya DMAH ile destek antikoagülasyon gereklidir (ve postoperatif dönemde derhal geri başlanmalıdır). Uygun bir ‘destek’ ilacın belirlenemediği ve antitrombotik tedavinin kritik olduğu hastalarda elektif cerrahinin ertelenmesi de gerekli olabilir; koroner stenti olan hastalarda ikili antiplatelet tedavinin erken kesildiği hastalar stent trombozu, myokardiyal infarktüs ve ölümle ilişkilendirilmiştir ^28,29 (Tablo 4 ve 5).

Antitrombotik tedavinin perioperatif yönetimi için varolan kanıta dayalı kılavuzlar ACCP tarafından belirlenmiştir.²⁹ Genelde, tromboembolizm için orta-yüksek riske sahip olan hastalarda destek (köprüleme) tedavisi önerilmektedir (ve tromboembolizmin önlenmesine artmış cerrahi kanama potansiyelinden daha fazla değer verilmektedir). Buna karşılık, tromboembolizm için düşük riski olan hastalarda hiç bir destek (köprüleme) tedavi önerilmemektedir. Hasta yönetimi önerilerinin basit olmasının yanında kimin ‘yüksek riskte’ olduğunun belirlenmesi zordur. Bu değerlendirme belki de en iyi trombofili uzmanlarınca entegre multidisipliner bir kliniğin içinde yapılmaktadır. ³⁰

Spinal Hematomun İnsidansı, Risk Faktörleri, ve Nörolojik Sonuçları

Spinal nöro-aksiste asemptomatik kanama olarak tanımlanan spinal hematom, spinal ve ya epidural anestezinin nadir ve potansiyel olarak katastrofik bir komplikasyonudur. Santral nöral blok ile ilişkilendirilen hemorajik komplikasyonlardan kaynaklanan nörolojik disfonksiyonların gerçek insidansı bilinmemektedir. Literatürün geniş bir değerlendirmesinde, Tyrba ³¹ 850 000 epidural anesteziden 13 spinal hematom vakası ve 650 000 spinal teknikten 7 vaka tanımlamıştır. Bu gözlemler temel alındığında, hesaplanmış insidans yaklaşık olarak 150000 epiduralde 1 ve 220000 spinal anestezide 1’dir. ³² Bu yaklaşık değerler % 95 güvenlik aralığının üst sınırını temsil ettiği için gerçek frekans çok daha az olmalıdır. Yine de bu hesaplamada kullanılan seriler rutin preoperatif tromboprofilaksi uygulanmasından önce yapılmıştır. Son dönemdeki vaka serileri ve epidemiyolojik araştırmalar riskin arttığını ileri sürmektedir.^12,33,34

Spinal kanal içine kanama en sık epidural boşluk içinde olur, büyük olasılıkla sebebi belirgin epidural venöz pleksustur, buna karşın iğne boyutu ve kateter yerleşimi gibi anestezik değişkenler de klinik olarak anlamlı bir şekilde kanama sahasını etkileyebilir.^{35, 36} 1906-1994 tarihleri arasındaki literatürlerin bir değerlendirilmesinde Vandermeulen ve ark. ³⁴ epidural veya spinal anesteziyle ilişkilendirilmiş 61 spinal hematom vakası tanımlamıştır; vakaların % 60’ı çalışma periodunun son on yılında gerçekleşmiştir. 61 hastanın 42 (%68)’sinde,  santral nöral blokla ilişkilendirilen spinal hematomlar, hemostatik anomaliye ait kanıtı olan hastalarda gelişmiştir. Hastaların yirmibeşi intravenöz veya subkutan (anfraksiyone veya düşük molekül ağırlıklı) heparin alırken, ek olarak vasküler cerrahi girişim planlandığı için 5 hastaya da tahminen heparin uygulanmış olmalıdır. Ek olarak, 12 hastada koagülopati veya trombositopeni kanıtı vardı veya spinal veya epidural anestetikten hemen önce veya sonra antiplatelet ilaçlar (aspirin, indometazin, tiklopidin), oral antikoagülanlar (phenprocoumon), trombolitikler (ürokinaz) veya dekstran 70 verilmişti. İğne ve kateter yerleşimi 15 (%25) hastada zor veya 15 (%25) hastada kanlı olarak rapor edilmiştir. Genel olarak, 61 vakanın 53’ünde (% 87), ya bir pıhtılaşma anomalisi veya iğne yerleştirme güçlüğü mevcuttu. 15 hastada spinal anestezik uygulanmıştı. Kalıcı kateter yerleştirilen 32 hasta da dahil olacak şekilde geri kalan 46 hastaya epidural bir anestezik uygulandı. Bu 32 hastanın 15’inde spinal hematom epidural kateter çekilir çekilmez ortaya çıkmıştır. Bu kateterlerin dokuz tanesi heparinizasyonun terapotik dozlarında iken çekilmiştir. Nörolojik hasar  ciddi radiküler sırt ağrısı olarak değil de,  duyusal veya motor bloğun progresyonu (hastaların % 68’i) veya bağırsak/mesane disfonksiyonu (hastaların % 8’i) olarak ortaya çıkmıştır. Önemli bir nokta da şudur, hastaların sadece % 38’inde parsiyel veya iyi nörolojik düzelme olmuş olsa bile, nörolojik disfonksiyon gelişmesinden sonraki 8 saatte laminektomi yapılan hastalarda spinal kord iskemisi geri dönüşümlü olmaya meyilliydi. (Tablo 6)

Spinal hematom geliştiğinde hızlı tanı ve müdahelenin gerekliliği American Society of Anesthesiologists (ASA) Kapanmış davalar bilgi bankasının sinir hasarı ile ilgili iki derlemesinde gösterilmiştir. ^37,38 Cheney ve ark.³⁷ 1990 ve 1999 yılları arasındaki genel veya rejyonel blokla ilişkilendirilmiş sinir hasarı şikayetlerini incelemiş ve spinal kord hasarlarının ana neden olduğunu farketmişlerdir. Ayrıca, spinal kord hasarlarının neredeyse yarısına spinal hematomlar sebep olmuştur. Hasta bakımı, tanıdaki gecikme ve meydana gelen kötü sonuçlar nedeniyle nadiren standartlara uygunsuzluk açısından yargılanmıştır. Hasta bakım standartlarına uyulmayan durumlarda ortalama tazminat miktarı çok yüksek olmuştur.³⁷ 1980 ve 1990 yılları arasında yapılmış olan sinir hasarına bağlı davaların daha yeni ve derinlemesine yapılmış bir  analizinde, esas olarak vasküler veya ortopedik cerrahi prosedürlerle ilişkilendirilmiş olan 36 spinal hematom rapor edilmiştir. Hastaların dörtte üçü önceden varolan veya iyatrojenik bir koagülasyon anomalisine sahipti.³⁸  Hastaların yarısından çoğuna vasküler cerrahi veya tanısal bir işlem öncesi, sıklıkla da koagülasyonu bozan  başka ilaçlarla beraber, intravenöz heparin verilmiş. Vandermeulen ve ark. ile uyumlu olacak şekilde, başvuru semptomu sırt ağrısı (vakaların %25'i) yerine artmış motor bloktu (vakaların %83'ü). Önemli olarak, postoperatif uyuşukluk veya güçsüzlük varlığı tipik olarak spinal kord iskemisinden çok lokal anestezik etkisine bağlanmış ve bu da tanıyı geciktirmiştir. Semptomlar tipik olarak postoperatif ilk gün tespit edilmiş olsa da, sıklıkla tanı konmasından önce 24 saat veya daha uzun bir zaman geçmiştir.³⁸ Hastaların %’90’ında kalıcı defisitler vardı.

Nöroaksiyel blok planlanan hastalarda spinal hematom gelişmesi için risk faktörlerini yalnızca komplikasyonu olan hastaları sunan ve olaysız olarak nöroaksiyel anestezi yapılan hastaları tanımlamayan vaka serilerinin değerlendirmesi ile kesin olarak belirlemek imkansızdır. Yine de komplikasyon sıklıklarını (spinal hematom da dahil)  değerlendiren, aynı zamanda da daha yüksek ve daha düşük riskli hasta subgruplarını tanımlayan geniş kapsamlı anketler risk sınıflandırılmasını iyileştirebilmektedir. Moen ve arkadaşları ³³ 10 yıllık bir süreçte İsveç'te gerçekleştirilen 1260000 spinal ve 450000 epidural blok arasından ciddi nörolojik komplikasyonları araştırmışlardır. Oluşan 33 spinal hematomun 24’ü incelenen dekatın son 5 yılında gerçekleşmiştir. 33 spinal hematomdan, 24’ü kadınlarda gerçekleşmiştir; 25 tanesi bir epidural teknikle ilişkilendirilmiştir. 11 hastada koagülopati (varolan veya edinilmiş) vardı; bu hastaların 2’si hemoliz, yükselmiş karaciğer enzimleri ve düşük trombosit  (HELLP ) sendromu olan gebelerdi. 6 hastada omurganın patolojik bir lezyonu vardı. Başvuru şikayeti tipik olarak alt ekstremite güçsüzlüğüydü. 33 hastadan sadece 5’i nörolojik olarak iyileşti (tanı veya müdahalenin gecikmesine bağlı olarak). Bu veriler, risk faktörleri ve sonuçlar daha önceki serilerdekileri desteklemektedir. Bununla beraber metodoloji hasta popülasyonları arasında spinal hematom frekansı hesaplanmasına izin vermiştir. Örneğin, epidural analjezi ile ilişkilendirilen risk doğum yapacak olan kadınlarda (1/200000),diz artroplastisi yapılacak olan ileri yaşlı kadınlara göre anlamlı olarak daha düşüktür (1/3600, P< 0.0001). Benzer şekilde, spinal anestezi yapılacak olan tüm hastalarla karşılaştırıldığında (1/480000), spinal anestezi ile kalça kırığı operasyonu yapılacak olan kadınlarda spinal hematom için artmış bir risk (1/22000) vardır.

Genel olarak bakıldığında, bu çalışmalar klinik olarak anlamlı bir kanamanın, belki de multifaktöryel bir biçimde,  yaş (ve spinal kordun veya vertebral kolonun ilişkili anomalileri), altta yatan bir koagülopatinin varlığı, iğne yerleşimi sırasında zorluk ve devam ettirilen antikoagülasyon (özellikle de standart heparin veya DMAH) sırasında kalıcı bir nöroaaksiyel kateter ile birlikte değişkenlik gösterdiğini ileri sürmektedir. Aynı zamanda sürekli olarak erken tanı ve müdahaleye olan ihtiyacı göstermektedirler. 

FİBRİNOLİTİK VE TROMBOLİTİK TEDAVİ

Fibrinolitik/Trombolitiklerin Farmakolojisi

Fibrinolitik sistem plazminin etki etmesi sonucu intravasküler pıhtıları eritir. Plazmin inaktif prekürsorü olan plazminojenin bir peptit bağının kırılması ile oluşur. Ortaya çıkan bileşim, fibrin pıhtılarını ve bir çok koagülasyon faktörü de dahil olmak üzere diğer plazma proteinlerini de eritebilen nonspesifik bir proteazdır. Streptokinaz ve ürokinaz gibi eksojen plazminojen aktivatörleri sadece trombüsü eritmekle kalmazlar aynı zamanda dolaşımdaki plazminojeni de etkilerler. Endojen doku plazminojen aktivatör formülleri (Alteplase, Tenecteplase) daha fibrin selektiftir ve dolaşımdaki plazminojen üzerinde daha az etkileri vardır. Pıhtı lizisi fibrin yıkım ürünlerinin artmasına yol açar, ki bunlar kendileri de platelet agregasyonunu inhibe ettiklerinden antikoagülan etkileri vardır. Bu hastalar, normalin 1.5-2 katı bir aktif parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) sağlanması için fibrinolitik ajana ek olarak sıklıkla intravenöz heparin ve aspirin veya klopidogrel gibi bir antiplatelet ajan alırlar. Trombolitik ilaçların plazma yarı ömürleri bir kaç saat de olsa, trombolitik etkinin kaybolması bir kaç gün alabilir; fibrinojen ve plazminojen trombolitik tedaviden sonraki 5 saatte maksimum olarak deprese olur ve 27 saat boyunca belirgin olarak deprese kalır. Doku plazminojen aktivatör tedavisiyle karşılaştırıldığında streptokinaz ile koagülasyon faktörlerinin seviyesi daha fazla düşer. Buna rağmen hemorajik olay sıklığı benzerdir. ²⁷ Önemli olarak, trombolitik tedavinin orjinal kontrendikasyonları 10 gün içinde cerrahi veya komprese edilemeyen damarların ponksiyonunu içeriyordu. ³⁹

Trombolitik Tedaviyle İlişkili, Spontan ve Rejyonel Anesteziye Bağlı Spinal Hematomlara Ait Vaka Raporları

Fibrinolitik/trombolitik tedavi alan hastalarda rejyonel anestezi uygulaması ile ilgili büyük seriler bulunmamaktadır. Harke ve Rahman ⁴⁰ streptokinaz veya ürokinaz ile (doz aralığı, 40,000-200,000 U/saat) kombine lokal tromboliz yapılmış, lokal anestezikle oluşturulan sempatektomi (stellat veya epidural blok)  tariflemişlerdir. Hemorajik komplikasyon olmamıştır. Ne yazık ki spinal hematomlara dair vaka takdimlerinin sayısı artmaktadır. Yayınlanmış raporların çoğu trombolitik tedaviden sonraki spontan spinal veya epidural hematomları içerir.^41-56 Son zamanlardaki vakalar myokardiyal infarktüs için uygulanan trombolizleri içermektedir. Kanama tüm spinal seviyelerde(servikal, torasik ve lomber) rapor edilmiştir.

Günümüze kadar, nöroaksiyel anestezi ve fibrinolitik/trombolitik tedavinin eşzamanlı kullanımını içeren 6 spinal hematom vakası vardır. Beş vaka literatürde yer almışken ^57-61, 1 ek vaka ise MedWatch sistemi ile rapor edilmiştir. (MedWatch programı 1993’te başlatılmıştır. Sağlık Hizmetleri profesyönelleri ve hastaneler tarafından ciddi yan etkilerin bildirimi gönüllü olarak yapılmaktadır. Gizlilik sağlanmaktadır. Bununla birlikte, ‘Food and Drug Administration [FDA]’ tarafından izin verilen ilaç üreticileri ve dağıtımcılarının zorunlu bildirim gereklilikleri vardır. FDA ciddi ilaç yan etkilerinin %1’den azının bildirildiğini tahmin etmektedir. ³⁹ 4 hastada epidural teknik, 1 hastada sürekli spinal anestetik ve geri kalan hastada ise epidural steroid enjeksiyonu uygulanmıştır. Vakaların 4’ünde, hastalarda alt ekstremite iskemisi bulunmaktaydı ve cerrahi revaskülarizasyonu hızlandırmak için nöroaksiyel anestezi bilerek uygulanmıştı. Bununla birlikte son zamanlardaki spinal hematomların 2’si (MedWatch vakası da dahil olmak üzere) nöroaksiyel teknik uygulanmış (litotripsi için epidural anestezi, epidural steroid enjeksiyonu [84 yaşındaki bir adama sabah komplikasyonsuz olarak epidural steroid enjeksiyonu yapılmış. Günün ilerleyen saatlerinde göğüs ağrısı oluşmuş, hastaneye kabul edilmiş, akut myokardiyal infarktüs tanısı almış ve doku plazminojen aktivatörü ve heparin tedavisi almış. Hemen ardından sırt ağrısı ve parapleji gelişmiş. Manyetik rezonans görüntüleme T10’dan sakruma kadar uzanan epidural bir hematom göstermiş.Tedavi ve sonuç rapor edilmemiş.]) ve ardından myokardiyal iskemiden şikayetçi olmuş ve bir trombolitikle tedavi edilmiş hastalarda gerçekleşmiştir.⁵⁷ Bu iki hastada yakın zamanda nöroaksiyel iğne yerleşimi olmasına rağmen müdahaleyi yapan kardiologlar ciddi spinal kanama ihtimalini değerlendirememişlerdir.

2.0 Trombolitik Tedavi Alan Hastanın Anestezik Yönetimi

Fibrinolitik/trombolitik tedavi alan hastalar özellikle de invazif bir işlem geçirenler ciddi hemorajik olaylar için risk altındadırlar. Öneriler, hemostaz üzerine etki şidddetine, beraberinde heparin ve/veya antiplatelet ajanların (ki kanama riskini daha da arttırırlar) kullanımına ve bu ilaçlarla spontan nöroaksiyel kanama potansiyeline dayandırılmaktadır.

2.1 Trombolitik tedavi alması planlanan hastalarda, hastanın hikayesinin alınmasını ve uygun bir şekilde monitorize edilebilmesi için lomber ponksiyon, spinal veya epidural anestezi veya epidural steroid enjeksiyonu açısından tıbbi geçmişinin gözden geçirilmesini öneriyoruz. Trombolitik ilaçların

özgün kontrendikasyonlarını detaylandıran kılavuzlar bası yapılamayan damarların ponksiyonundan sonraki ilk 10 gün içerisinde bu ilaçlardan kaçınılmasını tavsiye eder (Grade 1A).

2.2 Fibrinolitik ve trombolitik ilaç almış olan hastalarda, çok olağandışı koşullar haricinde spinal veya epidural anesteziklerin uygulanmasını önermemekteyiz(Grade 1A). Bu ilaçların kesilmesinden sonra ne kadar süreyle nöroaksiyel ponksiyondan kaçınılması gerektiğini belirlemek için yeterli veri yoktur.

2.3 Fibrinolitik ve trombolitik tedavi sırasında veya tedaviye yakın bir dönemde nöroaksiyel blok yapılmış olan hastalarda, uygun bir süre için nörolojik monitorizasyon yapılmasına devam edilmesini önermekteyiz. Monitorizasyon süreci sırasında nörolojik kontroller arasında 2 saatten fazla olmamalıdır. Eğer nöroaksiyel bloklar fibrinolitik ve trombolitik tedavi ve sürekli bir epidural kateter infüzyonu ile kombine edilmişse, nörolojik fonksiyonun değerlendirilmesini kolaylaştırmak için infüzyonun duyusal ve motor bloğu minimalize eden ilaçlarla sınırlandırılmasını öneririz (Grade 1C).

2.4 Nöroaksiyel kateter infüzyonu sırasında beklenmedik şekilde fibrinolitik ve trombolitik tedavi alan hastalarda nöroaksiyel kateterlerin çekilmesi için kesin bir öneri bulunmamaktadır. Biz rezidüel trombolitik etkinin varlığını değerlendirmek ve kateter çekilmesi için uygun zamanlamayı belirlemek için fibrinojen seviyesinin (düzelecek son pıhtılaşma faktörlerinden biri) ölçülmesini tavsiye etmekteyiz (Grade 2C).

ANFRAKSİYONE İNTRAVENÖZ VE SUBKUTAN HEPARİN

AFH’nin Farmakolojisi

Heparinin majör antikoagülan etkisi yüksek afiniteyle antitrombine (AT) bağlanan ve heparin moleküllerinin yaklaşık üçte birinde bulunan eşsiz bir pentasakkarite bağlıdır. Bu heparin pentasakkaridin AT’e bağlanması trombini (faktör IIa), faktör Xa ve faktör IXa’yı inaktive edebilmesini hızlandırır. AFH’nın antikoagülan aktivitesi pentasakkarit zincirine sahip heparin moleküllerinin hem sayısına hem de pentasakkarit sekansına sahip moleküllerin büyüklüğüne bağlıdır. Daha büyük molekül ağırlıklı heparinler faktör IIa ve Xa’nın ikisinin de inhibisyonunu katalize edeceklerdir. Daha küçük molekül ağırlıklı heparinler sadece faktör Xa’nın inhibisyonunu katalize edeceklerdir. ^62,63 İntravenöz enjeksiyon antikoagülan aktivitesininin hemen çıkmasıyla sonuçlanırken, subkutan enjeksiyon 1-2 saatlik bir gecikmeyle sonuçlanır. Heparinin antikoagülan etkisi hem doz hem moleküler boyut bağımlıdır ve lineer değildir ama artan dozlarla orantısız olarak artar. Örneğin heparinin biyolojik yarı ömrü 25 U/kg intravenöz uygulama sonrası 30 dk’dan, 100 U/kg intravenöz sonrası 60 dk’ya ve 400 U/kg bolus sonrası 150 dk’ya çıkmaktadır. ⁶³ Terapotik antikoagülasyon verilmesi için subkutan yöntem tercih edildiğinde, subkutan uygulamayla ilişkili olan azalmış biyoyararlanımı kompanse etmek için heparin dozu intravenöz yoldan daha yüksek olmaktadır.

Terapotik dozlarda verildiğinde, heparinin antikoagülan etkisi tipik olarak aPTT ile izlenmektedir. Aktive pıhtılaşma zamanı (ACT)  tipik olarak kardiyopulmoner bypass sırasındaki daha yüksek heparin dozlarını izlemekte kullanılır. Yeterli terapotik etki (VTE veya unstabil anjinası olan hastalarda) aPTT değerinin bazal değerden 1.5 ila 2.5 kat uzatılması, heparin değerinin 0.2-0.4 U/ml veya anti- Xa değerinin 0.3-0.7 U/ml arasında tutulması ile elde edilir, ⁶⁴ DVT profilaksisi için düşük doz (5000 U) subkutan heparin uygulanması genellikle aPTT’yi uzatmaz ve genellikle izlenmez. Buna rağmen, bazı hastalarda uygulamadan sonraki 2 saat içinde öngörülemez (10-kat değişkenlik)  terapotik heparin kan konsantrasyonları ile sonuçlanabilir.⁶⁵

Heparin antikoagülasyonunun avantajlarından biri de etkisinin protamin ile hızlıca geri çevrilebilmesidir. Her 1 mg protamin 100 U heparini nötralize edebilir. Örneğin, 5000-U bolus heparin verildikten sonra hemen kanayan bir hastanın 50 mg protamine ihtiyacı vardır. İntravenöz heparinin yarı ömrü 60-90 dk olduğu için, protamin dozunu hesaplarken sadece hemen önceki saatlerde verilen heparin göz önünde bulundurulmalıdır; 1200 U/saat devamlı infüzyon alan bir hastanın 25 mg protamine ihtiyacı vardır. Subkutan olarak uygulanan heparinin nötralizasyonu devam eden absorbsiyon nedeniyle daha uzun bir protamin infüzyonu gerektirebilir. ⁶²

Nöroaksiyel Blok Yapılacak Heparinize Hastada Spinal Hematom İçin Risk Faktörleri

Heparinle antikoagülasyon varlığında spinal veya epidural iğne girişiminin kombinasyonu artmış riskle ilişkilendirilebilir. Bu bağlantıyla ilişkili bilgilerimizin çoğu lomber ponksiyon sonrası bilerek sistemik terapotik heparin alan 342 hastadan elde edilen bir rapordan kaynaklanmaktadır.⁶⁶ 1980’lerde bilgisayarlı tomografinin (BT) rutin kullanımından önce, akut serebral iskemide heparin tedavisi uygulanalabilecek hastaları seçmek için rutin olarak tanısal subaraknoid ponksiyon yapılıyordu. Ruff ve Dougherty bu şekilde tedavi edilen 342 hastadan 7’sinin spinal hematom geliştirdiğini rapor etmişlerdir. Yüksek riskle üç faktör ilişkilendirilmiştir: heparin uygulamasıyla lomber ponksiyon arasında 60 dk’dan az bir süre olması, travmatik iğne yerleşimi ve diğer antikoagülanların (aspirin) eşzamanlı kullanımı. Bu risk faktörleri AFH varlığında yapılmış olan nöroaksiyel prosedürlerle ilişkili hematom vakalarının geniş derlemelerinde doğrulanmıştır ^36,67,68 (Tablo 7). Ek olarak, bu sonuçlar özellikle vasküler cerrahilerde, sistemik heparinizasyon sırasında nöroaksiyel blok yapılacak hastalarda güvenli uygulama protokolleri tanımlamada kullanılmıştır.³⁴

İntravenöz AFH 

İntraoperatif heparinizasyon operatif dönemde, özellikle vasküler cerrahilerde arteryel damarların kros klemplenmesi sırasında koagülasyonun önlenmesi için,   tipik olarak 5-10,000 U heparinin intravenöz olarak enjeksiyonundan ibarettir. ⁶³ Nöroaksiyel anestezik teknikler azalmış morbidite ve daha iyi postoperatif analjezi sağlayabildiklerinden bu hastalar için çekici gelmektedirler.^2,4 Bununla birlikte, vaka serileri, epidemiyolojik araştırmalar ve ASA Kapanmış Davalar veri bankasında gösterilmiş olduğu gibi, AFH varlığında nöroaksiyel işlemlerin kullanımı artmış bir epidural hematom riski ile ilişkilendirilebilir. ^33,34,38,69

Yayınlanmış vaka serilerinin çoğu yüksek riskli hastaların (önceden varolan koagülopati) dışlanması ve heparin uygulanmasından en az 1 saat önce nöroaksiyel işlem yapılması da dahil olmak üzere hasta yönetimi için benzer kılavuzlar kullanmışlardır.¹⁴ Kanlı veya travmatik bir nöroaksiyel işlem durumun nasıl yönetileceği sorusu ortaya atılmıştır. Daha önceki vaka takdimleri kanlı mayi gelmesi veya travmatik rejyonel blok varlığının, spinal hematomların yaklaşık % 50’sinde ilişkili bir faktör olduğunu ileri sürer. ³⁴ Bazı araştırmacılar bu durumlar gerçekleşirse cerrahi işlemlerin iptal edilmesini önerse de, bu öneriyi destekleyecek klinik veri yoktur.^56,70 Cerrahla direkt iletişim ve her vaka için ayrı risk-yarar değerlendirmesi yapmak garantilidir.

Genele bakıldığında, yayınlanmış geniş seriler ve kapsamlı klinik deneyimler “intraoperatif” sistemik heparinizasyon varlığında rejyonel tekniklerin kullanımının sistemik heparinizasyonu etmediği ve belirgin bir riski temsil etmediğini ileri sürer.¹⁴ Buna rağmen, ASA kapanmış davalar veri tabanında spinal hematomla ilişkili paraliziye ait son raporlar önceden şüphelenilene nazaran intraoperatif antikoagülasyonla daha yüksek nöroaksiyel hematom görülme insidansı olduğunu ve tanı koymak ve eğer spinal hematomdan şüphelenilirse olabildiğince erken müdahale edebilmek için ihtiyatın gerekli olduğunu ifade eder.^38,69

Heparinizasyona postoperatif dönemde de devam edilebilir. Uzamış intravenöz heparin uygulaması genellikle aPTT değerinin bazal değerin 1.5-2 katı fazlasına uzaması hedeflenerek devamlı bir intravenöz heparin infüzyonu ile sağlanır. Bu kadar antikoagüle edilmiş bir hastada heparine bağlı her tür (spontan, cerrahi veya anesteziyle ilişkili) kanama riski artabilir, özellikle de aPTT’de belirgin bir değişiklik varsa (ortalama aPTT’den bağımsız olarak).^26,62 En önemlisi, nöroaksiyel bir kateter varlığında medikal veya cerrahi endikasyonla sistemik terapotik heparin tedavisinin başlatılması kateter çekilmesi sırasında hematom formasyonu riskini arttırır. Vandermeulen ve arkadaşlarının serilerinde,³⁴ sistemik heparinizasyonla ilişkili spinal hematomların yarısı kateter çekilmesi sırasında gerçekleşmiştir. Kateter çekilmesinden kaynaklanan hematom riski sistemik heparinizasyon yapılan hastalarda heparinin nöroaksiyel kateter çekilmesinden 2-4 saat önce kesilmesi, kateter manipülasyonundan önce koagülasyon durumunun değerlendirilmesi ve kateter çekilmesinden sonra en az 12 saat alt ekstremitelerde duyusal ve motor fonksiyon varlığının dikkatli değerlendirilmesinin önerilmesine yol açmıştır.                        

Kardiyopulmoner By-pass Sırasında Heparinizasyon

1998’de ilk ASRA kılavuzlarının yayınlanmasından beri,¹⁴ kardiyopulmoner by-pass için heparinizasyon yapılan hastalarda nöroaksiyel anestezi ve analjezinin rölatif riskine (ve faydalarına) dair süregelen  tartışmalar olmuştur. Küçük serilere ait başka raporlar da ortaya çıkmıştır ve onlarda da rapor edilen komplikasyon olmamıştır. Bu serilerden iki tanesi, spinal hematom rapor edilmemiş olan 250 hasta içeren pediatrik kardiyak cerrahilerin retrospektif değerlendirmesidir. ^71,72 Bu pediatrik vakalarda, bloklar genel anestezi indüksiyonundan sonra cerrahi başlamadan, tam sistemik heparinizasyondan 1 saat önce yapılmıştır. Tam tersine, erişkinlerde yapılan koroner by-passlarda cerrahiden önceki akşam epidural kateter yerleştirme uygulamasını takip etmektedirler. Sanchez ve Nygard ⁷³ hiç komplikasyon olmamış 558 hasta içeren geniş bir prospektif çalışma rapor etmişlerdir. Ciddi sekel olmamasına rağmen, bu tekniğin risk-yarar avantajlarına dair tartışmalar devam etmektedir.^74,75 Son zamanlarda, kardiyak cerrahide yeni ’off-pump’ yaklaşımındaki etki incelenmiştir.^76,77 50 hastalık bir seride, Priestley ve arkadaşları daha iyi postoperatif analjezi sağlanabildiği ve daha erken ekstübasyon yapılabildiğini rapor etmişlerdir. Buna rağmen, hastaneden taburcu olma süresinde bir değişiklik olmamıştır. Spinal hematom gelişmemiş olsada, yazarlarlar “koroner arter bypass greftleme sırasında torasik epidural analjezi kullanımı tartışmalıdır çünkü cerrahi sırasında gereken antikoagülasyon epidural hematomdan kaynaklanan nadir fakat ciddi kalıcı spinal kord hasarı riskinin artması endişesini doğurur. Bu tip bir risk, eğer bu tekniğin haklılığı ortaya çıkarılmak isteniyorsa önemli klinik avantajlarla dengelenmelidir.” gözlemini yapmışlardır. İyileştirilmiş analjeziye rağmen, ‘ikna edici solunumsal, kardiyak veya diğer organların akıbetine dair veri eksiktir’ demişlerdir.

Günümüze kadar, sadece bir tane kardiyopulmoner by-passla ilişkilendirilmiş tam heparinizasyondan sonra spinal hematom vakası olmuştur. ⁷⁹  Fakat burada, hastanın başlangıçta nörolojik olarak intakt olup ikinci gün antikoagülasyon/tromboliz sonrası parapleji geliştirmesi gibi kafa karıştırıcı değişkenler vardır. Spesifik olarak, hasta torasik epidural analjeziyle olaysız aortik valv replasmanı geçiren 18 yaşında bir erkekti. Postoperatif ikinci günde, tekrar antikoagüle edilmiş (prostetetik valv trombolizi) ve ayrıca bir  trombolitik ajan almıştı. Mobilizasyon sırasında sırt ağrısı hissetmiş ve kanla lekelenmiş kateteri çekildiğinde akut olarak duyusal ve motor kayıp yaşamıştır. Acil dekompresyon başarılı bir şekilde nörolojik fonksiyonunu düzeltmiştir.

Yine de bu analjezik tekniğin riski farkedilen faydalarına kıyasla çok yüksek göründüğü için hala tartışmalıdır. Bir derlemede, ⁶⁹ riski minimalize etmek için önerilen belli önlemler şöyledir:

(1)       Herhangi bir sebepten dolayı bilinen bir koagülopatisi olan hastalarda nöroaksiyel bloklardan kaçınılmalıdır,

(2)       Travmatik bir ponksiyon durumunda cerrahi 24 saat ertelenmelidir,

(3)       Sistemik enstrümantasyondan sistemik heparinizasyona kadar olan süre 60 dk’nın üstünde olmalıdır,

(4)       Heparin etkisi ve geridönüşümü sıkı kontrol edilmelidir (terapotik amaçlarla uyumlu şekilde en kısa süre için en düşük doz heparin),

(5)       Epidural kateterler normal koagülasyon sağlandığında çekilmelidir, ve hastalar hematom formasyonunun belirti ve bulguları için postoperatif dönemde yakın monitorize edilmelidir.

         Bu öneriler, aynı zamanda da cerrahiden 24 saat önce epidural kateter yerleştirilmesi uygulaması, yayınlanan vaka serilerinin çoğu tarafından kullanılmıştır. Bu ve gelecekteki önerilerin geçerliliğinin belirlenmesi gerekmektedir.

Bu çelişkiye bir başka yaklaşım da hematom riskini hesaplamış olan Ho ve ark. ⁸⁰ tarafından sunulmuştur. Henüz gerçekleşmemiş olan nadir bir olayın olasılığını öngörmek için yapılan kompleks matematiksel bir analizde, spinal hematom olasılığını yaklaşık olarak (komplikasyonsuz olarak rapor edilmiş toplam 4583 epidural ve 10840 spinal anestezi vakası temel alınarak) epidural için 1:1528 ve spinal teknik için 1:3610 şeklinde öngörmüşlerdir. Genele bakıldığında, koroner bypass cerrahisi için nöroaksiyel anestezi ve analjezinin geleceği halen bir şekilde belirsiz kalmıştır.

Subkutan AFH

Düşük-doz heparin genel ve ürolojik cerrahide VTE gelişmesine karşı profilaktik olarak sıkça kullanılmaktadır.⁸¹ Her 12 saatte bir 5000 U heparinin subkutan olarak kulanılması DVT’ye karşı profilakside kapsamlı ve etkili olarak kullanılmaktadır. Genelde aPTT ile ölçülen pıhtılaşma parametrelerinde tespit edilebilen bir değişiklik olmamaktadır. Düşük oranda, belki %15 kadar hastada  koagülasyonda ölçülebilen bir değişiklik olmasına rağmen aPTT nadiren normal seviyenin 1.5 katını aşar. ⁶⁵ Subkutan heparin tedavisi sırasında terapotik olarak antikoagüle hale gelebilen daha küçük bir hasta alt grubu (%2-%4) vardır. 5 günden uzun süren terapiyle, trombosit sayımında düşüş geliştirecek olan bir hasta alt grubu vardır. ⁶²   

Subkutan heparinizasyon yaygın kullanımı ve komplikasyonların azlığı bu tedaviyle ilişkili spinal hematom riskinin az olduğunu ileri sürer. Bu tedaviyi komplikasyon olmadan almış olan toplamda 9000’den fazla hastayı kapsayan yayınlanmış 9 seri,¹⁴ aynı zamanda da hem Avrupa hem de Birleşik Devletlerde belirgin bir komplikasyon sıklığı olmayan yaygın bir deneyim vardır. Danimarka,⁸² İngiltere, ve İskoçya,⁸³ ve Yeni Zelanda’daki ⁸⁴ anesteziyologların kendi aralarındaki fikirlerine dair 3 araştırma, çoğu anesteziyoloğun subkutan heparin profilaksisi varlığının  nöroaksiyel anestezi uygulaması için güçlü bir kontrendikasyon olmadığında hemfikir olduklarını rapor etmiştir. Subkutan heparin kullanımı ile birlikte nöroaksiyel blok sırasında nöroaksiyel hematoma dair sadece, 3 epidural ³⁴ ve bir subaraknoid ^85, olmak üzere 4  vaka raporu vardır.

Subkutan heparin enjeksiyonu öncesi nöroaksiyel blok uygulanması tercih edilir olabilir, ama subkutan heparin varlığında nöroaksiyel blok ile artmış bir risk varmış gibi görünmemektedir. Önceki yazarlar nöroaksiyel blok uygulanmasını subkutan heparin yapılmasından sonra 2 saat ertelemeyi önermişlerdir.⁷⁰ Buna rağmen, bu aslen pik etki ile çakışabilir ve klinik tecrübe bu ertelemenin gerekliliğini sorgular.

İlk konsensus konferansımızdan beri, ek olarak tek doz subkutan heparin alan bir hastada epidural kateter yerleşiminden sonra spinal hematom gelişmesi rapor edilmiştir. Sandhu ve ark. ⁸⁶ rektal kanser  için abdominal perineal rezeksiyon geçirmesi planlanan 79 yaşındaki bir kadına bir epidural (3. denemede ve 5000 U subkutan AFH dozundan 2 saat sonra ) yerleştirmişlerdir. Hasta aynı zamanda bir genel anestezik de almış ve vaka raporu intraoperatif koagülopatiye dair bazı kanıtlar olduğunu dokümante etmiştir. Hasta ‘görünürde normal bir koagülasyona’ sahipmiş ve postoperatif dönemde günde 2 kez 5000 U AFH almaya devam ederken hiç antiplatelet ajan almamıştır. Platelet sayımı ve aPTT değerinde bir değişiklik göstermemiştir ve postoperatif üçüncü günde, 5000 U subkutan heparinden 6 saat sonra, epidural kateter çekilmiştir. Vaka raporunun metni postoperatif seyri esnasında, bundan önce 2 tane farkedilen ‘kateterde kan’ atağı olduğunu ortaya çıkarmaktadır. Hasta postoperatif 4. gününde cerrahi olarak boşaltılması gerektiren bir spinal epidural hematom geliştirmiştir. Hastanın hikayesinde spinal stenoz olmasının da  (ve spinal kanal kapasitesindeki ilişkili reduksiyon) kadının defisitlerine katkıda bulunmuş olması olasıdır. ³³

Günde Üç Doz Subkutan Heparin

2008 ACCP konferans kılavuzlarına dayanarak hastaların günde 2 defa yerine 3 defa subkutan AFH alması konvansiyonel tedavi haline gelmiştir.⁷ Böyle bir tedavi alırken, duruma göre tek doz rejyonel anestezi/analjeziden fayda görecek veya postoperatif dönemde de sürdürülecek epidural analjezi veya periferik sinir bloğu analjezisi isteyecek hastalarda uygulayıcıya risk ve yarar oranını belirlemesinde yardımcı olabilecek az veri vardır. Riskleri kestirebilmek için, DVT profilaksisi yapılan genel cerrahi hastalarındaki kanama komplikasyonlarının oranını detaylandırmış olan Leonardi ve arkadaşlarının ⁸⁷ analitik çalışmasına başvurulabilir. Yazarlar genel cerrahi geçirecek ve günde 1 veya iki defa DMAH, veya günde 2 veya 3 defa 5000 U AFH veya plasebo almış olan 33813 hasta içeren 33 randomize kontrollü çalışmayı değerlendirmişlerdir. Profilaksinin median süresi 7 gün olmuş. Rapor edilmiş majör gastrointestinal kanaması veya retroperitoneal kanama riski sırasıyla % 0.2 ve % 0.1’den azdır. Minör kanama şu şekilde gerçekleşmiştir: hastaların % 6.9’unda enjeksiyon bölgesinde, hastaların % 5.7’sinde yara hematomu, hastaların % 2’sinde dren bölgesinden kanama ve hastaların % 1.6’sında hematüri. Yazarlar üzerinde durarak tedavide değişim gerektiren kanama komplikasyonlarının % 3’ten az gerçekleştiğini ve DMAH ve AFH’nin daha düşük dozlarıyla tedavi ile daha da azaldığını belirtirler. Ayrıca karşılaştırılan yüksek doz grubuyla kıyaslandığında düşük AFH grubundaki hastalarda kanama için antikoagülan tedavinin kesilmesini veya cerrahi müdahale yapılmasını gerektiren olay sayısı daha az olmuştur. Yazarlar ACCP kılavuzlarının düzgün şekilde uygulanmadığını söylerken şaşırmış olduklarını belirtmişlerdir, çünkü yayınlanmış kılavuzlara göre, abdominal cerrahi geçirecek olan hastaların % 25’inin hiç profilaktik tedavi almadığını ve tedavi alan hastalarınsa % 50’sine yetersiz doz verildiğini farketmişlerdir. ⁸⁷ 

         Olası kanama riski için bir fikir veren bir başka çalışmada 1966 ve 2004 yılları arasındaki dönemdeki genel tıbbi popülasyonda VTE’nin önlemek için günde 2 defa veya 3 defa subkutan AFH verilmesini değerlendirmiştir.⁸⁸ Yazarlar primer soruyla alakalı, günde 3 defa tedavi alan 1664 hastayı ve günde 2 defa tedavi alan 6314 hastayı içeren, 12 çalışma tanımlamışlardır. VTE insidansındaki azalmaya göre, günde 3 defa tedavi daha faydalı çıkmıştır; yine de artmış bir majör kanama riski vardı. Nitekim, yazarlar klinisyenin antikoagülasyon rejimini hastanın riskine (bu durumda VTE’nin önlenmesi için) korele olarak seçmesi gerektiği kanaatine varmışlardır.

         Klinisyen, modern hasta bakımında oldukça popüler hale gelen eş zamanlı anestezi/analjezi için rejyonel periferik blok yerleştirilmesini ve/veya devamlı infüzyon modundaki tedavileri göz önünde bulundurarak, günde 3 defa AFH tedavisinin anesteziyologlar için haklı endişeler ortaya çıkardığı sonucuna varmak zorunda kalmıştır. Bu uygulamada klinisyen için nöroaksiyel uygulamalardaki gibi bir kılavuz yoktur. Bu gözlenen, az rastlanan laboratuvar bulgusunun kesin klinik önemi bilinmese de, günde 3 defa subkutan AFH tedavisinin aPTT yükselmesi ile gerçekten ilişkili olabileceğine dair kanıtlara göre yeni endişeler ortaya çıkmıştır. ^89-91

         Virginia Tıp Fakültesi Anesteziyoloji Bölümünde, postoperatif epidural analjezi terapisine günde 3 defa AFH alan hastalarda devam edilmiştir. Hastane veri tabanı 2 yıllık bir dönemde (2005-2007) postoperatif analjezi primer amacıyla epidural kateter yerleştirilmiş hastaların listesini oluşturmak amacıyla sorgulanmıştır. Bin dokuz yüz yirmi yeni epidural yerleşimi tanımlanmıştır, ve bu liste, 1920 hastadan 768’ini (%40) tespit edecek şekilde, günde 3 defa heparin tedavisi alan hastaların listesiyle karşılaştırılmıştır. Bu gruptan on altı hasta taburculuk kayıtlarında, atakların hiçbiri majör bir hemoraji kategorisi ile tanımlanmamış şekilde,  hemoraji kodları açısından pozitif bulunmuştur. Laboratuvar değer analizi aPTT değerlerindeki önemli değişiklikleri saptamada yetersiz kalmıştır (kişisel iletişim/ J.C.R enstitüsünden yayınlanmamış veri).

Günde Üç Defa AFH Uygulamak Günde İki Defa Uygulamaktan Daha mı Etkili (ve Daha Riskli) ? 

Günde 2 defa subkutan AFH alan hastalarda yapılan nöroaksiyel blok teknikleri ile kanama riskine dair önceki iki kılavuz ile çelişecek bir veri yoktur. ^13,14,92 Hastalara günde iki defa uygulanırken AFH dozundan önce epidural yerleştirilebilir. Bu şekilde bir tromboprofilaktik tedavi devam ederken epidural analjezi sürdürülebilir ve ideal olarak bir sonraki planlanmış dozdan 1 saat önce epidural çekilebilir.

Günde 3 defa subkutan AFH alan hastalar için bir öneriye destek olacak yayınlanmış bir veri yoktur. Klinisyen günümüzde endişe verecek veya daha beklentisel dikkatli bir yaklaşım gerektirecek bir veri olmadığı için, ASA kapanmış davalar veri bankasında istenmeyen olaylara yönelik raporlar çıkmasını bekleyerek epidural analjeziyle devam etme kararıyla karşı karşıya kalır. İlişkili literatürlerin bir değerlendirmesi göstermiştir ki günde 3 defa subkutan AFH alan cerrahi ve cerrahi olmayan hastalarda artmış bir minör ve majör kanama riski olduğunu gösteren raporlar vardır.^87,88 Bu göz önüne alındığında, günde 3 defa AFH alırken postoperatif analjezi için nöroaksiyel veya periferik sinir bloğu yapılan hastalarla ilgili randomize kontrollü bir çalışma olmadığı için ve günde 2 defa subkutan AFH ve beraberinde eşzamanlı kompresyon cihazı kullanımıyla günde 3 defa subkutan AFH kullanmak arasında görünen bir fark olmadığından, epidural analjezi devam ederken hastaların günde 3 defa subkutan AFH almaması tavsiye edilir. Bunun yerine, bu tip hastalar günde 2 defa subkutan AFH ve dekompresyon cihazları kullanılarak tedavi edilmeye devam edilebilir.⁷ Ayrıca, klinisyen bu değerlerin ‘uzamış uygulama’ sonrasında veya subkutan AFH ‘nın farmakolojik ekspresyonunu etkileyebilecek bir çok komorbiditesi olana hastalara bağlı olarak değişiminden endişelenmiyorsa, aPTT veya platelet sayımını rutin olarak kontrol etmeye gerek yoktur.

3.0 AFH Alan Hastanın Anestezik Yönetimi

Heparinize hastanın anestezik yönetimi 2 dekattan daha uzun bir süre önce belirlenmiştir. İlk öneriler vaka serilerinin derin değerlendirmeleri, spinal hematomlara ait vaka raporları ve ASA Kapanmış Dava Projesi tarafından desteklenmiştir. Son zamanlardaki,  günde 3 defa subkutan heparin alan ve bu tedaviyle artmış kanama potansiyeli olan daha çok hasta tanımlayan tromboprofilaksi kılavuzları önceki ASRA kılavuzlarında bir modifikasyona gidilmesine yol açmışlardır.

3.1 Pıhtılaşma makanizmasının diğer bileşenlerini etkileyebilecek ilaçların eşzamanlı kullanımını belirlemek için hastanın tıbbi kayıtlarının günlük olarak değerlendirilmesini tavsiye ederiz. Bu ilaçlar antiplatelet ilaçlar, DMAH ve oral antikoagülanları içerir (Grade 1B)

3.2 Günde iki defa 5000 U‘lik doz rejimi ile subkutan heparin profilaksi yapılan hastalarda, nöroaksiyel tekniklerin kullanımında kontrendikasyon yoktur. Nöroaksiyel kanama riski heparin enjeksiyonunun blok sonrasına ertelenmesi ile azaltılabilir ve düşkün hastalarda uzamış tedavi sonrası artabilir (Grade 1C).

3.3. Günde bir defa 10000 U’den fazla doz veya iki defadan fazla AFH dozu alan hastalarda nöroaksiyel bloğun güvenilirliği daha belirlenmemiştir. Günde 3 defa AFH kullanımı artmış cerrahi ile ilişkili kanama riskine yol açabilirse de, artmış bir spinal hematom riski olup olmadığı belirsizdir. Biz günde 3 defa AFH’nın risk ve yararlarının kişisel bazda değerlendirilmesi ve yeni/progresif nörodefisitlerin tespitini hızlandıracak tekniklerin (ör. gelişmiş nöroaksiyel monitörler ve duyusal ve motor bloğu azaltan nöroaksiyel solüsyonlar vardır) uygulanmasını önermekteyiz (Grade 2C).

3.4 Heparin uygulaması sırasında heparinle-indüklenmiş trombositopeni ortaya çıkabileceğinden, 4 günden fazla heparin alan hastalarda nöroaksiyel blok ve kateter çekilmesi öncesinde platelet sayımının değerlendirilmesini öneririz (Grade1C).

3.5 Aşağıdaki önerilerle birlikte vasküler cerrahi sırasında heparinle intraoperatif antikoagülasyon yapılması ile nöroaksiyel tekniklerin kombine edilmesi kabul edilebilir (Grade1A).

3.5.1 Diğer koagülopatilerin olduğu hastalarda teknikten kaçının.

3.5.2 İğne yerleşiminden sonra 1 saat heparin uygulamasını erteleyin.

3.5.3 Yerleşik nöroaksiyel kateterleri son heparin dozundan 2-4 saat sonra çekin ve hastanın koagülasyon durumunu değerlendirin; yapılacaksa kateter çekilmesinden 1 saat sonra re-heparinize edin.

3.5.4 Motor bloğun erken tespitini sağlamak için hastayı postoperatif monitorize edin ve spinal hematomun erken yakalanmasını kolaylaştırmak için lokal anesteziklerin minimal konsantrasyonlarını kullanmayı aklınızda bulundurun.

3.5.5. Kanlı veya zor nöroaksiyel iğne yerleşiminin varlığı riski arttırsa da, vakanın zorunlu iptalini destekleyecek veri yoktur. Cerrahla direkt iletişim ve her vakada devam etmeye yönelik spesifik bir risk-yarar kararı vermek garantilidir.         

3.6 Günümüzde, kardiyak cerrahinin tam antikoagülasyonu ile nöroaksiyel teknikler kombine edildiğinde nöroaksiyel hematom riskinin artıp artmadığını belirlemek için yetersiz veri ve deneyim vardır. Biz nörolojik fonksiyonun postoperatif monitorize edilmesini ve yeni/progresif nörodefisitlerin tespitini kolaylaştırmak için duyusal ve motor bloğu minimalize eden nöroaksiyel solüsyonların seçilmesini öneririz (Grade 2C).

DÜŞÜK MOLEKÜLER AĞIRLIKLI HEPARİN

DMAH’nin Farmakolojisi, İzlenmesi ve Antikoagülan Etkisinin Geri Çevrilmesi

DMAH’in biyokimyasal ve farmakolojik özellikleri AFH özelliklerinden farklıdır.^62,93-96 En önemlileri, antikoagülan cevabın izlenememesi (anti-Xa seviyesi), uzun yarı ömrü ve protamin ile geri çevrilememesidir. Örneğin, DMAH’ninsubkutanöz enjeksiyondan sonra 3-6 saat arası olan eliminasyon yarı ömrü, dozdan bağımsızdır. Anti-Xa seviyeleri uygulamadan 3-5 saat sonra zirve yapar. Ancak, yarı ömrünün AFH’nın 3-4 katı olmasından dolayı, enjeksiyondan 12 saat sonra bile önemli ölçüde anti-Xa etkinliği gözlemlenebilir.  Yakın tarihli bir klinik araştırma, günde iki kez DMAH alan hastalarda günde bir defa DMAH alan hastalara kıyasla epiduralkateterin çıkarılması esnasında belirgin bir antikoagülan etki görüldüğünü belirtmiştir.⁹⁷

 Uzun süreli DMAH tedavisi anti-Xa etkinliğinin birikmesi ve fibrinoliz ile ilişkili olabilir.⁹⁸DMAH’nin plazma yarı ömrü, böbrek yetmezliği olan hastalarda da yükselir.⁹³ Standart heparininantikoagülan etkileri, eşmolar bir protamin dozu ile nötralize edilir. DMAH parçalarına protamin bağlanması azalmış olduğu için,  DMAH’nin yalnızca anti-IIa etkinliği tamamen tersine çevrilirken, anti-Xa etkinliği tamamen nötralize olamaz. Hem anti-IIa hem de anti-Xa etkinliği, protamin ile geri çevirme sonrasında, muhtemelen subkutan depodan ek DMAH salınımı nedeniyle 3 saat içinde geri gelebilir. Rezidüel anti-Xa etkisinin klinik önemi bilinmemektedir.⁹³

Düşük moleküler ağırlıklı heparinler hem biyokimyasal, hem de farmakolojik olarak, moleküler ağırlık, anti-IIa ve anti-Xaetkinlikleri ve plazma yarı ömürleri de dahil olmak üzere farklılıklar gösterirler. Fakat, bir DMAH’nin etkinliğini ve güvenliğini bir diğeriyle kıyaslayan yeterli çalışmalar bulunmadığından, bir DMAH yerine spesifik bir başka DMAH önermek mümkün değildir.⁶² Avrupa’daki deneyimler spinalhematom oranının tüm DMAH preparatları için benzer olduğunu ortaya koymaktadır.⁹⁹

DMAH Alan Hastada Spinal ve Epidural Anestezi

Spinal hematomun göreceli nadirliğinin yanı sıra son 20 yılda bildirilen bir çok geniş kapsamlı çalışmanın yayınlanması, klinisyenlerin nöraksiyal blokaj yapılacak antikoagüle edilmiş hastaların yönetimindeki özgüvenlerini arttırmıştır. Spinal veya epidural anestezi yapılacak hastalara DMAH uygulanması, Bergqvist ve ark. tarafından 1992 ve 1993’te yayınlanan iki taramada incelenmiştir.^100,101 Bu çalışmalar Avrupa’nın DMAH tromboprofilaksisi ile deneyimini temsil ederler çünkü o dönemde ABD’de genel kullanım için onaylanmış herhangi bir DMAH preparatı bulunmamaktadır. Bergqvist ve ark.¹⁰² DMAH ile spinal ya da epidural anestezi kombinasyonunun güvenli bir şekilde uygulanmış olduğu 9013 hastayla ilgili 19 makale tanımlamıştır. Önemli olarak, bildirilen yalnızca tek bir spinalhematom vakası vardır. DMAH’ninnöraksiyal blokla kombinasyonundaki güvenliğini daha iyi belgelemek için, araştırmacılar taramalarında sadece 9013 hasta belirlemiş olsa da, ilaç firmalarının milyonlarca hastanın nöraksiyal teknik altındayken DMAH aldığını tahmin ettiklerini bildirmiştir. Bu verilere göre, Bergqvist ve ark.¹⁰¹ DMAH tromboprofilaksisi alan hastalarda spinal ya da epidural anesteziden sonra nörolojik komplikasyonların son derece nadir olduğunu ve bu kombinasyonun güvenli olduğu sonucuna varmıştır. Burada Avrupa’da DMAH’ingünde bir uygulandığını ve ilk dozun operasyondan 10-12 saat önce uygulandığını belirtmek gerekir. Genel olarak DMAH tromboproflaksisi Avrupa’da hala epiduralanestesi/analjezi ile kontrendike görülmemektedir.^68,103 Ancak, beraber kulanılanantiplatelet ilaçlara karşı tavsiyeler sunulmuştur.¹⁰³

DMAH’nin Mayıs 1993’te ABD’de genel kullanıma sunulmasıyla yeni bir zorluk baş göstermiştir.  O dönemde, etiketlenmiş endikasyonlar majör eklem replasmanlarını takiben tromboprofilaksi yapılmasını da içermekteydi. Onaylanmış doz şeması, ilk doz uygulaması ameliyattan sonra olabilecek en kısa zamanda yapılacak şekilde 12 saatte bir 30 mg idi. DMAH ve standart heparin arasındaki farmakolojk farklar hafife alınmıştı; 5 yıllık bir dönemde MedWatch sistemi üzerinden 40’tan fazla spinalhematom bildirilmişti.¹² DMAH satışlarına, nöraksiyal tekniklerin yaygınlığına ve bildirilen vakalara dayanarak spinalhematom riskinin yaklaşık olarak 3000 kontinüepidural anestezide 1 olduğu, bunun karşısında spinal anestezide ise 40.000’de 1 olduğu tahmin edilmiştir.¹⁰⁴ Ancak, bu muhtemelen düşük bir tahmindir -ilk ASRA Konsensüs Konferansı döneminde bildirilen spinalhematomlara ek olarak, gerçekleşmiş ancak henüz MedWatch sistemine bildirilmemiş yaklaşık 20 vaka daha vardı. Toplamda 1993 ile 1998 yılları arasında FDA tarafından  yaklaşık 60 spinalhematom sayılmıştır.

DMAH ile antikoagülasyon uygulanmış hastalardaki spinalhematom sıklığının belirgin şekilde artması, nöraksiyal blokajın riskleri ve faydalarının yeniden değerlendirilmesini gerekli kılmıştır. Örneğin, ASRA kılavuzları sürekli mevcut epiduralkateteri olan bir hastaya günde iki kez DMAH verilmemesini tavsiye etmiştir.^12,13Epidural kateterin varlığında günde bir DMAH dozu güvenli olsa da, hasta antiplatelet tedavisi de dahil olmak üzere ek bir hemostaz-değiştirici  ilaç aldıysa, dikkatli  olunması önerilmiştir.

2003 ASRA Konsensüs Konferansından Sonraki Spinal Hematom Raporları

2003’ten bu yana, DMAH ile ilişkilendirilen 5 spontanspinalhematom vakası görülmüştür.^105,106 Bu vakaların dördü, tedavi dozunda DMAH ile görülmüştür (enoxaparin, 1 mg/kg, günde iki kez). Ayrıca vaka raporu olarak yayınlanan 6 adet nöraksiyal blok sonrası spinalhematom vakası olmuştur.^107-112 Bunların ikisi, DMAH’a ek olarak bir antiplatelet ilaç almıştır.

Vakaların ikisinde doz aralıklarına dair ASRA kılavuzları izlenmiş olması ilginçtir, ancak hematom gelişimine hasta faktörleri katkıda bulunmuş olabilir.

Spesifik olarak, vakalardan biri klopidogrelispinal anestezi ile elektiffasiyotomi operasyonundan 7 gün önce kesilmiş olan 81 yaşındaki bir kadın hastaydı.¹¹¹Lomber ponksiyonu travmatikti ve birden çok deneme/seviye gerektirmişti. Hastaya lomber ponksiyondan 8 ve 40 saat sonra 2 doz enoxaparin (40mg) verilmişti.  İkinci dozdan dört saat sonra idrar boşaltım güçlüğü çekiyordu ve bunu uyuşukluk ve halsizlik izlemişti. Hastaya kısmi bir geri dönüşle sonuçlanan dekompresiflaminektomi uygulandı.  Araştırmacılar travmatik ponksiyonun, klopidogrel’inrezidüel etkilerinin ve orta derecede azalmış böbrek işlevlerinin bu sonuca yol açmış olabileceği kanaatine varmıştır. İkinci vaka, epiduralsteroidenjeksiyonu için kabul edilen 85 yaşında bir kadında görülmüştür.¹⁰⁸ Kronik atriyalfibrilasyon ve St. Jude aort kapakçığı için warfarin almaktaydı.  Warfarin prosedürden 6 gün önce (INR= 1.2) kesilmişti ve son dozu enjeksiyondan 24 saat önce olmak üzere 12 saatte bir 1 mg/kg enoxaparin ile birlikte köprü terapisi almıştı. Olaysız geçen prosedürün akşamında, warfarin almaya tekrar başlamıştı. Enoxaparin ertesi gün (prosedürden 24 saat sonra) tekrar başlatılmıştı. Hastada prosedürden 48 saat sonra akut sırt ağrısı gelişti -yayılmakta olan bir hematomtespit edildi. Ek olarak, hastanın üçüncü enoxaparin dozundan 12 saat sonra bile terapötik anti-Xa seviyelerini koruduğu belirlenmiş, bu da böbrek yetmezliğinin spinalhematoma katkıda bulunan bir etken olabileceğini düşündürmüştür.

Spinalhematom tek bir vaka (veya bir dizi küçük vaka) olarak görüldüğünde, sıklığı ve risk faktörlerini belirlemek güçtür. Ancak, Moen ve ark.’nın³³ serileri, hasta ve anestezi risk faktörleri ile ilgili bilgilerimize önemli bir katkıda bulunmuştur. (Bu referans araştırmadaki 33 spinalhematom ile ilgili spesifik bilgiler Moen, Dahlgren ve Irestedt tarafından, hasta, anestezi ve cerrahi risk faktörlerinin anlaşılmasını yardımcı olmak için sağlanmıştır).  Bildirilen 33 spinalhematomdan 8’inde, hastaların belgelenmiş DMAH profilaksisi vardı.  Ayrıca ek olarak 7 hastanın daha ortopedi ya da genel cerrahiye bağlı operasyonlar geçirdiklerinden (ve tromboprofilaksi için bilinmeyen bir ajan almışlardır; tercih edilen ajan DMAH’tır) DMAH almış olmaları olasıdır. Bu 15 hastanın 13’ ünde, ya iğne yerleştirilmesi ile kateterin çıkarılması arasındaki süre yetersizdi (7 hasta) ya da dekstran, ketorolak ya da diğer non-steroid anti enflamatuvar ilaçlar (NSAID) gibi ek hemostaz değiştirici ilaçlar verilmişti (6 hasta).

Moen ve ark.nın çalışmasında total diz protezi ameliyatı geçiren kadınlar arasında spinalhematom görülme sıklığının 1:3600 olması (günde bir DMAH ile), Horlocker ve ark.¹² tarafından 40 DMAH spinalhematomunu inceledikleri başlangıç serilerinde günde iki kez DMAH alan hastalar için hesaplanan sıklığa çarpıcı ölçüde benzemektedir. Ek olarak, Horlocker ve ark’nın¹² dizisi, yalnızca spinalhematom vakalarını içermekte olup, sıklığı ve rölatif riskleri belirlemeyi imkansız kılmaktadır.   Ancak, hastaların %70’i yaşlı kadınlardır. Moen ve ark.³³ ayrıca mevcut vertebra patolojisinin katkılarını da varsaymıştır zira etkilenen hastaların bir çoğunda teşhis edilmemiş spinalstenoz vardı. Bu hasta etkeni aynı zamanda Horlocker ve ark.¹² tarafından da fark edilmişti; dekompresiflaminektomi esnasında, küçük bir kan birikiminin spinalkordiskemisine yol açması az rastlanır değildi.

DMAH Tromboprofilaksisi ile SpinalHematomlar için Risk Faktörleri

Yayınlanan vakaların, MedWatch raporlarının ve Avrupa ile Kuzey Amerika’daki klinik deneyimin incelenmesine dayanarak belli risk faktörleri önerilmiştir.^12,13,33 Bireysel risk faktörlerini ayırt etmek veya risk faktörlerinin arasındaki ilişkiyi belirlemek mümkün değildir (Tablo 8). Özet olarak, muhtemelen vertebra kanalının bozulmuş olması (kritik iskemik basıncı yaratmak için daha azvolüm gerekir) ve/veya ilaç etkileri (DMAH’ye aşırı tepki, böbrek yetmezliği) nedeniyle, yaş ve cinsiyet önemli hasta faktörleri gibi görünmektedir.³³ Sonuç olarak, birden çok hemostaz değiştirici ilaç kullanımının sinerjistik olmasa bile aditif etkisinin önemi inkar edilemez, ve bu durum günde bir DMAH dozunun riskini günde iki doz verilmesiyle aynı seviyeye çıkartabilir. Dolayısıyla, bildirilen vakaların özellikleri, DMAH tromboprofilaksisine başlamadan önce epiduralkateterin çıkartılması ve eşlik eden antiplatelet /antikoagülan ilaçlardan kaçınılması ile ilgili önceki tavsiyeleri desteklemektedir.  Gönüllü olarak bildirilen vakaların sayısı önemli ölçüde azalmış da olsa, bunun sebebi daha az raporlama, daha iyi yönetim ya da DMAH alan hastalarda tüm nöroaksiyal tekniklerden kaçınılması olabilir. Devamlı monitorizasyon gerekmektedir.

Hasta Faktörleri              

     Dişi cinsiyet               

     İleri yaş

Ankilozanspondilit veya spinalstenoz
     Böbrek yetmezliği

Anestetik faktörler

Travmatik iğne/kateter yerleşimi     

Epidural (spinalle karşılaştırıldığında) teknik

     DMAH verilmesi esnasında epiduralkateter bulunması

DMAH dozlama faktörleri

Operasyondan hemen önce (veya operasyon esnasında) DMAH verilmesi

     Erken postoperatif DMAH verilmesi

     Eşlik eden antiplatelet ya da antikoagülan ilaçlar

Terapötik Uygulamalar

DMAH’lerinterapotikuygulaması anestezist için özellikle önemlidir. Düşük moleküler ağırlıklı heparin’in kronik olarak warfarin ile antikoagüle edilen hastalar, hamileler dahil olmak üzere, prostetik kalp kapakçıkları olan hastalar, atriyalfibrilasyon geçmişi olan hastalar ya da önceden var olan hiperkoagüle durumu olan hastalar için köprü terapisi olarak etkin olduğu gösterilmiştir.^62,113 Ameliyat öncesinde warfarin kesilir ve PT’ninnormalize olmasına izin verilir. Bu dönemde hasta tromboembolik olaylar için risk altında olacak ve geçmişe bakacak olursak,hastaneye yatırılıp sistemik heparinizasyon yapılacaktır. Ayaktan DMAH tedavisi de uygun bir alternatiftir. DVT tedavisi ile ilişkili dozlar, profilaksi için olamayan, çok daha yüksektir. İğne yerleşimi bu seviyedeki bir DMAH antikoagülasyonundan en az 24 saat sonra gerçekleştirilmelidir. Ameliyat sonrası ilk dozun ne zaman uygulanacağını belirlemek de önemlidir zira bu hastalar ameliyat sonrasında genellikle şiddetle antikoagüle edilirler. Bu vakalarda, spinal ya da genel anestezi en güvenli alternatif olabilir.

Spinal Hematom Riskini Azaltmak için Yönetim Rehberleri

      DMAH alan hastaların perioperatif yönetimi koordinasyon ve iletişim gerektirir. Nöraksiyal iğne yerleşimi ile DMAH uygulaması arasındaki zaman aralıkları korunmalıdır.  Ancak, hastane personeli aksi belirtilmedikçe genellikle DMAH’yi belli bir saatte (genellikle sabah 7-8 ve akşam 19-20 gibi) yaparlar. DMAH dozlama ve kateter yönetim protokolleri mevcut olsa bile, sıkıca takip edilmeyebileceklerini de unutmamak gerekir. McEvoy ve ark.¹¹⁴epidural analjeziyle ilişkili olarak DMAH uygulamasında %52’lik bir protokol izlememe oranı bildirmiştir. Klinisyenler, rutinden sapmak yerine kendi kurumlarının normal uygulama standartlarına uygun protokoller geliştirmelidir.

4.0 DMAH Alan Hastanın Anestetik Yönetimi

Kuzey Amerika’daki anestezistler, peripoeratif  DMAH alırken spinal ya da epidural blok yapılan hastaların yönetimiyle ilgili rehber ilkeler geliştirmek için kapsamlı Avrupa deneyiminden faydalanabilir.  Burada bulunan tüm konsensüs beyanları FDA tarafından belirtilen etiketteki DMAH dozlama rejimlerine uygundur. Spinal hematom riskini tamamen ortadan kaldıracak tavsiyeler geliştirmek imkansız olsa da önceki konsensüs tavsiyelerinin sonuçları iyileştirdiği görülmektedir. Terapötik antikoagülan seviyelerinin mevcut olduğu daha yüksek dozlu uygulamalara dair endişeler ise sürmektedir.

4.1 Anti-Xa seviyesi kanama riski için bir işaret değildir. Anti-Xa seviyesini gözlemlemenin rutin olarak kullanılmasını tavsiye etmiyoruz (Grade 1A).

4.2 DMAH ile birlikte verilen antiplatelet ve oral antikoagülan ilaçlar spinal hematom riskini artırır.  Antikoagülan etkilerin başka ilaçlarla etkileşmesini engellemek için hasta bakımı ile ilgili herkesin eğitilmesi gerekir. Biz DMAH dozlama rejiminden bağımsız olarak hemostazı etkileyen, antiplatelet ilaçlar, standart heparin ya da dekstran gibi, ilaçların eşzamanlı uygulanmasını tavsiye etmiyoruz (Grade 1A).

4.3 İğne veya kateter yerleşimi sırasında kan izlenmesi, ameliyatın ertelenmesi için sebep değildir. Bu durumda DMAH terapisine başlanmasının ameliyattan 24 saat sonrasına kadar ertelenmesini, ve bu konunun cerrah ile görüşülmesini öneriyoruz (Grade 2C).

4.4 Ameliyat öncesi DMAH

4.4.1 Ameliyat öncesi DMAH tromboprofilaksisi yapılan hastalarda koagülasyon değişikliği olduğu varsayılabilir. Bu hastalarda iğne yerleşiminin DMAH dozundan en az 10-12 saat sonra yapılmasını öneriyoruz (Grade 1C)

4.4.2 12 saatte bir 1 mg/kg enoxaparin, günde 1,5 mg/kg enoxaparin, 12 saatte bir 120 U/kg dalteparin, günlük 200 U/kg dalteparin ya da günde 175 U/kg tinzaparin gibi daha yüksek (tedavi) dozlarında DMAH alan hastalarda, iğne girişi esnasında normal hemostazı temin etmek için en az 24 saat beklenmesini öneriyoruz (Grade 1C).

4.4.3 Operasyondan 2 saat önce DMAH verilmiş hastalarda (genel cerrahi hastaları), nöraksiyal tekniklerin kullanılmamasını tavsiye ediyoruz çünkü iğne yerleşimi tepe antikoagülan aktivitesi sırasında olacaktır (Grade 1A).

4.5  Ameliyat sonrası DMAH

Ameliyat sonrası DMAH tromboprofilaksisi alan hastalarda, güvenli şekilde tek enjeksiyon ve sürekli kateter teknikleri kullanılabilir. Yönetim toplam günlük doza, ilk postoperatif dozun zamanlamasına ve dozlama çizelgesine göre belirlenir (Grade 1C).

4.5.1 Günde iki kez dozlama.  Bu dozlama rejimi yüksek spinal hematom riskiyle ilişkilendirilir. İlk DMAH dozu, anestezi tekniğinden bağımsız olarak operasyondan en az 24 saat sonra, ve yalnızca yeterli (cerrahi) hemostaz varlığında uygulanmalıdır. DMAH tromboprofilaksisi başlamadan önce takılı kateterler çıkartılmalıdır. Eğer kontinü teknik seçildiyse, epidural kateter gece boyunca takılı bırakılabilir ancak ilk DMAH dozundan önce çıkartılmalıdır. DMAH uygulaması kateter çıkartıldıktan sonra 2 saat daha ertelenmelidir.

4.5.2 Günde tek dozlama.  Operasyon sonrası ilk DMAH dozu operasyondan 6-8 saat sonra uygulanmalıdır. Operasyon sonrası ikinci doz ise ilk dozdan en az 24 saat sonra uygulanmalıdır. Takılı nöraksiyal kateterler güvenli şekilde korunabilir. Ancak kateter son DMAH dozundan en az 10-12 saat sonra çıkartılmalıdır. Daha sonraki DMAH dozları kateter çıkartıldıktan en az 2 saat sonra gerçekleşmelidir. Aditif etkilerinden dolayı ek olarak hemostazı değiştiren ilaçlar verilmesini tavsiye etmiyoruz.

Oral Antikoagülanlar (Warfarin)

Warfarin Farmakolojisi

Warfarin dahil olmak üzere oral antikoagülanlar, antikoagülan etkilerini dolaylı olarak, Vitamin K-bağımlı pıhtılaşma faktörleri, faktör II (trombin), VII, IX ve X’in sentezine müdahale ederek gösterir. Warfarin’in etkileri, önemli miktarda biyolojik olarak inaktif faktörler sentezlenene kadar ortaya çıkmaz ve faktörün yarı ömrüne bağımlıdır¹¹⁵;

Çeşitli vitamin-K bağımlı faktör seviyeleri ile PT arasındaki ilişkinin anlaşılması, rejyonel anestezi yönetimi için çok önemlidir.  INR’nin hesaplanması, PT değerlerinin laboratuarlar arasında standartlaştırılması/kıyaslanmasına izin verir. Daha önemlisi, INR en az 6 hafta boyunca sabit antikoagülan dozları alan hastaların değerlerine dayanır. Dolayısıyla, INR warfarin tedavisinin başlangıcında daha az güvenilirdir.¹¹⁵

Doğuştan Faktör II, IX ve X eksikliği bulunan hastalarla yaşanan klinik deneyimler her faktör için %40 civarında bir faktör etkinlik seviyesinin, normal ya da normale yakın hemostaz için yeterli olduğunu gösterir.¹¹⁶ Herhangi bir pıhtılaşma faktörü seviyesi bazalinden  %20 ila %40 azalırsa kanama meydana gelebilir. PT en çok faktör VII ve X etkinliğine karşı hassas olup, faktör II’ye karşı daha duyarsızdır. Tedavinin ilk birkaç gününde PT öncelikle, yarı ömrü yaklaşık 6 saat olan Faktör VII’deki azalmayı yansıtır. Tek bir dozun ardından, yeterli faktör seviyeleri hala mevcut olsa da INR’de gözle görülür bir uzama görülebilir.  Ancak, ek dozlardan sonra, 1.4’ten yüksek bir INR genellikle %40’ın altında bir Faktör VII etkinliği (ve yetersiz pıhtılaşma potansiyeli) ile ilişkilendirilir. Faktör X ve II’nin azalması da terapi devam ettikçe PT’nin uzamasına katkıda bulunur.¹¹⁵

Faktör VII etkinliği bazalin yaklaşık %55’ine düştüğünde INR’nin uzaması (INR >1.2) gerçekleşir, öte yandan 1.5 değerindeki INR %40 faktör VII etkinliği ile ilişkilendirilir.¹¹ Dolayısıyla warfarin terapisinin başlangıcında 1.5’ten düşük bir INR değeri, normal hemostazla ilişkilendirilebilir. Bunun bir sonucu da, uzun süreli warfarin terapisinin ardından faktör VII’nin hızla düzelmesidir. Faktör VII aktivitesi, INR’nin düşmesinin de gösterdiği gibi hızla yükselecektir. Ancak, Fakör II ve X etkinlikleri çok daha yavaş toparlanacaktır. Teorik olarak, faktör VII normale döndüğü için INR’nin normal değere yaklaştığı bir zaman olabilir. Ancak faktör II ve X % 40’lık hemostatik aralığa henüz dönmemiştir.¹¹ Acil durumlarda warfarin’in etkileri ağızdan ya da damardan K vitamini verilmesi ve/veya taze donmuş plazma transfüzyonu ile geri çevrilebilir (Tablo 4).²⁹

Warfarin Cevabını Etkileyen Faktörler

Tedavinin başlangıcında antikoagülan terapisine verilen cevaplar çok farklılık gösterir. Değişkenliğin bir kısmı ilaç etkileşimlerine atfedilebilse de, ek olarak yaş, dişi cinsiyet ve önceden varolan tıbbi sorunlar (düşük hasta ağırlığı, karaciğer, kalp ve böbrek hastalıkları) gibi warfarin’e artmış cevap ve/veya antikoagülasyonu sağlamak için daha düşük doz gereksinimidir.^82,115,118Asya’lı hastalar uzun dönem terapide beyaz hastalara oranla daha düşük dozlara gereksinim duyar.^115,118 Ek olarak warfarin terapisi ile etkileşime giren ve antikoagülan etkiyi potansiyalize eden heparin, DMAH ve antiplatelet ajanlar gibi bir çok ilaç tanımlanmıştır.^115,119,120 Yakın tarihli klinik çalışmalar, CYP2C9 ve/veya VKORC1 genlerinde varyasyonlar bulunan hastaların daha yüksek kanama riskine sahip olduklarını ve daha düşük warfarin dozlarına gereksinim duyduklarını göstermiştir (günlük ortalama dozda yaklaşık %20- %40 azalma).¹¹⁵ FDA yakın tarihte etiketleri bu bilgiyi içerecek şekilde değiştirmiştir. (http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/warfarin/default.htm). ACCP, randomize çalışmaların eksikliği dolayısıyla farmakogenetik tabanlı başlangıç dozlaması  kullanılmamasını tavsiye etmektedir.¹¹⁵

Warfarin dar bir terapötik aralığı olan bir ilaçtır. Hastaların warfarin terapisine bireysel cevapları ve sabit bir antikoagülasyon seviyesinin korunmasına dikkat etmek çok önemlidir.  Çoğu tıbbi laboratuarın aşırı uzamış PT/INR halinde bakım hizmeti verenlerle iletişime geçmek için bir yöntemi vardır. Ancak başka önlemler alınması da gerekebilir. Eczane personelinin dahil edilmesi, warfarin yönetimine tutarlılık katmanın bir yöntemi olabilir. Tüm warfarin siparişleri eczane tarafından karşılandığı (ve merkezi bilgisayara girildiği) için, eczane ile laboratuvar sonuçları bilgisayarlarının birbirine bağlanması, (1) belli bir sürede önemli miktarda INR artışı gösteren, (2) terapi seviyesinden düşük INR sergileyen, ve (3) INR değerlendirmesi olmadan warfarin terapisi gören hastaların belirlenmesini sağlayacaktır. Eczane genellikle primer servisi ve/veya Algoloji servisini bilgilendirerek gerekli eylemin gerçekleştirilmesini sağlar.  Tercih edilen antikoagülan etkiyi koruyabilmek adına, hastaya uygun (düşük) bir K vitamini seviyesi sağlayacak bir ‘warfarin’ diyeti uygulanır. Bu prosedürler Mayo Klinik’te başarıyla uygulanmıştır. Ayrıca klinisyenlere warfarin terapisine başlamak ve warfarin dozunu ayarlamak için destek olan web siteleri mevcuttur (www.WarfarinDosing.org).

Kronik Antikoagüle Edilmiş Hastalarda Nöroaksiyel Teknikler

Hiçbir çalışma direkt olarak, yakın zamanda warfarin kullanımını kesmiş hastalardaki uygulanan işlemden kaynaklı kanama risklerini ve INR’yi  incelememiş olmasına rağmen, bu hastalara nöroaksiyel blok uygulanmadan önce dikkatlice düşünülmelidir. Birleşik Devletler’de warfarin etiketi, ameliyattan önce kesilmemiş warfarin tedavisi sırasında özellikle spinal ponksiyon ve lumbar blok anestezisini kontraendike olduğunu belirtmektedir (http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/warfarin/default.htm). Wille-Jorgensen ve arkadaşları⁸² fenprokumon ile tamamen antikoagüle edilmiş bir hastada, zor bir epidural yerleştirme vakası rapor etmişlerdir. Anestezi uzmanının antikoagülan tedaviden haberi yoktu. Yerleşimi teknik olarak zor olmasına rağmen, kateter yerleştirilmesi sırasında kanama gözlenmemişti. Yeterli anestezi oluşmuş ve takibinde kaybolmuştu. Ameliyattan üç gün sonra, hastada alt ekstremite kısmi felci ve rektal ve mesane sfinkterlerinde zayıflama görüldü. T11’den L11’e kadar devam eden bir epidural hematom boşaltılmasına rağmen ekstremite kısmi felci geri dönmemiştir.

Warfarin Tromboprofilaksisi Sırasında Nöroaksiyel Kateter Çıkarılmasının Zamanlaması

Uzun süre antikoagülasyona ihtiyacı olan (ameliyat nedeniyle warfarin kullanımı yakın zamanda kesilmiş) ve perioperatif olarak trombofilaksi için warfarin alan hastaların yönetimi hala tartışmalıdır. Doz ayarlı warfarin, kalça ve diz protezi ameliyatlarından sonra tromboembolizm profilaksisi için en sık kullanılan ajandır (Tablo 1). Mevcut spinal ve epidural kateteri olan ve hemen ardından warfarin ile antikoagüle edilmiş hastalarda, spinal hematom riski ile ilgili az veri vardır. Kateter manipülasyonu¹²¹ sırasında oluşan vasküler travma veya var olan bir pıhtının yerinden oynaması ¹²² sonucu epidural kateterin çekilmesi sırasında kanama oluşabilir.

Çeşitli çalışmalar, perioperatif dönemde tromboembolik profilaksisi için warfarin alan hastalarda rejyonel anestezi ve analjezi kullanımını incelemiştir. Hiçbir çalışmada spinal hematom rapor edilmemiştir; ancak, bu çalışmaların nadir bir komplikasyonu tespit edebilme gücü düşüktür. Odoom ve Sih¹²³, preoperatif olarak oral antikoagülan alan vasküler işlem yapılacak 950 hasta üzerinde 1000 sürekli lumbar epidural anestezik uygulamıştır. İğne yerleşiminden önce bütün hastalarda, trombotest (faktör IX aktivitesini ölçen bir test) düşmüş ve aPTT uzamıştı. İntraoperatif dönemde az miktarda bir heparin infüzyonu uygulanmıştı. Epidural kateterler, postoperatif 48 saat süresince kaldı; kateterin çıkarılması sırasında koagülasyon durumu tanımlanmadı. Hiçbir nörolojik komplikasyon görülmedi. Bu çalışmanın sonuçları güven verici olsa bile, kateterin çekilmesi sırasında hastaların bilinmeyen koagülasyon durumları ile antikoagülasyonun bir ölçütü olarak trombotestin eski olması, sonuçların kullanılabirliğini kısıtlamaktadır.

Antikoagüle edilmiş bir hastada kalıcı epidural veya intratekal kateter kullanımı ve çekilme zamanı da tartışmalıdır. İğne yerleşimi kaynaklı travma, tek doz veya devamlı kateter tekniklerinin ikisinde de oluşmasına rağmen kalıcı bir kateterin varlığı teorik olarak vasküler yapılarda ve dokularda ek hasar oluşmasına neden olabilecektir. 651 hastalık kombine bir seride, nöroaksiyel blok ile birlikte düşük doz warfarin tedavisi alan hastalarda hiç spinal hematom rapor edilmemiştir. Kateter çekilmesi sırasında ortalama INR 1,4’tü. Ancak, warfarine yanıtın hastalarda belirgin olarak değişken olduğu not edildi.^124,125

Literatürde, rejyonel anestezi yapılan ve tromboembolik profilaksi için perioperatif warfarin alan hastalarda spinal hematom tanımlayan 2 adet vaka raporu vardır. Woolson ve arkadaşları¹²⁶, epidural anestezi ve analjeziyle total diz protezi (TDP) yapılan 85 yaşındaki bir kadın hasta bildirmiştir. Hastaya 10 mg perioperatif tek doz warfarin verilmişti. Epidural kateteri postoperatif ikinci günde, INR’si 6,3 iken çıkarılmıştı. Hastada, laminektomi gerektiren alt ekstremite paraparezisi gelişti. Badenhorst¹²⁷, epidural anestezi ve analjeziyle bilateral TDP yapılan bir kadın hastayı rapor etti. Bu hastaya aynı zamanda, perioperatif dönem boyunca devam eden bir preoperatif doz warfarin uygulandı. Ameliyat sabahı hastanın PT’si 14,3 saniyeydi (referans aralığı, 11,2-14,4 saniye; INRM belirtilmemiş). Ameliyat sonrası üçüncü günde, hastanın PT’si 17,3 saniyeyken epidural kateteri çıkarıldı. Bu sürede hastanın bulanık görme ve sağ bacağında karıncalanma ve güçsüzlük şikâyetleri oldu. Ameliyattan sonraki dördüncü günde, hastanın bilateral alt ekstremite duyusal ve motor kayıpları oldu. Tama yakın iyileşmeyle sonuçlanan acil dekompresif laminektomi uygulandı. 1998’den beri MedWatch sistemi vasıtasıyla, warfarin ile antikoagüle edilmiş hastalarda iki adet spinal hematom vakası rapor edildi. İki vaka için de detaylar yetersizdir. İlk hasta, kronik olarak warfarinle antikoagüle edilmiştir ve iğnenin yerleştirilmesi sırasında PT’si 50 saniyenin üzerindedir. İkinci hasta epidural analjezik almış ve 48 saat (kateter yerindeyken) sonra INR’si 1,6 iken nörolojik kayıp gelişmiştir. Laminektomi uygulanmasına rağmen, nörolojik sonuç bildirilmemiştir.

 Nöroaksiyel blok ile kombine olarak warfarinle antikoagüle edilmiş hastalarda ek olarak yayınlanmış spinal hematom vakası bulunmamaktadır. ASRA’nın, epidural kateterlerin INR 1,5’ten az olduğunda çıkarılabileceğini sürekli olarak tavsiye etmesine rağmen, bu değer “tutucu” olarak nitelendirilmektedir. Epidural kateterlerin, daha yüksek INR’lerde^128,129 sorunsuz bir şekilde çıkarılmış olmalarına rağmen, eğer ilk 48 saat içinde bu gerçekleşirse, özellikle faktör II ve X olmak üzere yeterli faktör aktivite seviyeleri görülmesi olasıdır. Bu dönemden sonra, K vitaminine bağlı tüm faktörler etkilenecektir. Total diz protezi operasyonundan sonra epidural analjezi alan 11.235 hastalık bir seride hiç spinal hematoma rastlanmamıştır¹²⁹.  Hastalar, ameliyat gecesinden başlayarak warfarin (5-10 mg) almıştır. Epidural kateterler 48 saat içinde çıkarılmışlardır. Kateter çıkarılması sırasında 1030 hastalık bir alt kümede ortalama INR 1,5’tu (aralık 0,9-4,3); hastaların yaklaşık % 40’ında INR 1,5’tan azdı. Bu seriler, sadece INR değil, aynı zamanda warfarin tedavisi süresinin düşünülmesini ve 48 saat içindeki bu uzamanın, risk açısından önemli bir artışı belirtilebileceğini göstermektedir.

5.0 Oral Antikoagülan Kullanan Hastanın Rejyonel Anestezi Yönetimi

Perioperatif olarak warfarin alan hastaların yönetimi hala tartışmalıdır. Tavsiyeler warfarin farmakolojisine, K vitamini, koagülasyon faktör seviyelerinin/yetersizliklerinin klinik önemine, vaka serilerine ve bu hastalardaki spinal hematom vaka raporlarına dayanır. Klinisyenlere warfarin dozunu ayarlamada yardımcı olmak için web siteleri mevcuttur (www.WarfarinDosing.org).

5.1 Uzun süre warfarin tedavisisinden yakın zamanda kesilmiş hastalarda nöroaksiyel teknikler uygulanırken dikkat edilmelidir. Warfarin tedavisinden kesildikten sonraki ilk 1-3 gün içerisinde koagülasyon durumu (ilk olarak faktör II ve X seviyeleri tarafından yansıtılır), INR’de bir azalma (faktör VII aktivitesinin geri döndüğünü gösterir) olmasına rağmen hemostaz için yeterli olmayabilir. Yeterli II, VII, IX ve X seviyeleri, INR referans limitleri içinde olana kadar görülmeyebilir. Biz antikoagülan tedavisinin durdurulmasını (ideal olarak planlanan işlemden 4-5 gün önce) ve nöroaksiyel blok yapılmadan önce INR’nin normalleştirilmesi gerektiğini önermekteyiz (Grade 1B).

5.2 Oral antikoagülan alan hastalarda INR’yi etkilemeden pıhtılaşma mekanizmalarının başka bileşenlerini etkileyen ve kanama komplikasyonları riskini artırabilen ilaçların eş zamanlı kullanımını önermemekteyiz. Bu ilaçlar; aspirini ve diğer NSAİİ’ları, tiklopidini ve klopidogreli, AFH’yi ve DMAH’i kapsamaktadır (Grade 1A).

5.3 İlaca karşı aşırı yanıt oluşabilecek hastalarda, azaltılmış bir doz uygulanmasını önermekteyiz. Uygun bir warfarin dozlamasında hekimlere rehber olması amacıyla istenen endikasyonlara, hastaya bağlı faktörlere ve cerrahi faktörlere dayanan algoritmalar geliştirilmiştir. Bu algoritmalar, warfarine artmış bir yanıt verme riski olan hastalarda fazlaca kullanışlı olabilmektedir (Grade 1B).

5.4 Ameliyattan önce başlangıç dozunda warfarin alan hastalarda, eğer ilk doz 24 saatten daha erken verildiyse ya da ikinci bir doz oral antikoagülan uygulandıysa, nöroaksiyel bloktan önce INR’nin kontrol edilmesini öneriyoruz (Grade 2C).

5.5 Epidural analjezi sırasında düşük doz warfarin tedavisi gören hastalarda, INR’lerinin günlük olarak görüntülenmesini önermekteyiz (Grade 2C).

5.6 Warfarin tedavisi alan hastalarda epidural analjezi sırasında, duyusal ve motor fonksiyonların nörolojik testleri rutin olarak yapılmalıdır. Nörolojik değerlendirmeyi kolaylaştırmak amacıyla, analjezik solüsyon tipinin duyusal ve motor blokaj seviyesini en aza indirmek için ayarlanmasını öneriyoruz (Grade 1C).

5.7 Warfarinle trombofilaksi başlatıldığında, INR 1,5’ten az olduğu zaman nöroaksiyel kateterlerin çıkarılmasını öneriyoruz. Bu değer, hemostazı % 40’tan fazla pıhtılaşma faktörü aktivite düzeyleri ile ilişkilendiren çalışmalardan çıkarılmıştır. Biz bu hastalarda, nörolojik değerlendirmenin kateterin çıkarılmasından sonra en az 24 saat daha devam etmesi gerektiğini önermekteyiz (Grade 2C).

5.8 INR’nin 1,5’tan fazla ama 3’ten az olduğu hastalarda, kalıcı kateterin çekilmesinde dikkatli davranılmasını ve hastanın ilaç kayıtlarının hemostazı etkileyebilen ve INR’ye etki etmeyen ilaçlar için incelenmesini öneriyoruz (örneğin NSAİİ’ler, ASA, klopidogrel, tiklopidin, AFH, DMAH) (Grade 2C). Aynı zamanda,  kateterin çıkarılmasından önce nörolojik durumun değerlendirilmesini ve INR istenilen profilaksi seviyesinde sabitlenene kadar değerlendirmeye devam edilmesi öneriyoruz (Grade 1C).

5.9 INR’si 3’ten büyük olan hastalarda warfarin dozunun sabit tutulmasını veya kalıcı nöroaksiyel kateteri olan hastalarda azaltılması gerektiğini önermekteyiz (Grade 1A). Nöroaksiyel kateter infüzyonu sırasında, terapötik antikoagülasyon seviyeleri olan hastalarda, nöroaksiyel kateterin çıkarılmasını kolaylaştırmanın yönetimine dair kesin öneriler yapamayacağız (Grade 2C).

Antiplatelet İlaçlar

Antiplatelet İlaçların Farmakolojisi

Antiplatelet maddeler; NSAIDleri, tienopiridin türevlerini (tiklopidin ve klopidogrel), ve trombosit GP IIb/IIIa reseptör antagonistlerini (abciximab, eptifibatide ve tirofiban) içerir. Antiplatelet etkileri olan ilaçlar arasındaki farmakolojik değişiklikleri fark etmek önemlidir.

Siklooksijenaz (COX) iki formda bulunur. Siklooksijenaz-1 temel mekanizmaları düzenlerken, siklooksijenaz-2 ağrı ve inflamasyonla ilişkilidir. Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar, trombosit siklooksijenazı inhibe eder ve tromboksan A2’nin sentezlenmesini engeller. Bu ilaçları alan hastalarda subendotelyuma normal trombosit bağlanması ve normal primer  hemostatik tıkaç oluşumu vardır. Verilen doza bağlı olarak, aspirin (ve diğer NSAİİ’lar) hemostatik mekanizmalarda karşıt etkiler oluşturabilir. Örneğin, trombosit siklooksijenaz düşük doz (60-325 mg/gün) aspirin tarafından inhibe edilirken, daha yüksek dozlar (1.5-2 g/gün) aynı zamanda prostasiklinin (etkili bir vazodilatör ve trombosit agregasyonu engelleyici) vasküler endotelyal hücreler tarafından üretimini engelleyecektir ve bunun sonucu olarak da paradoksik trombojenik bir etki  ortaya çıkacaktır.^130,131 Sonuç olarak, düşük doz aspirin (81-325 mg/gün) teorik olarak daha yüksek dozlara kıyasla kanama için daha büyük bir risk faktörüdür. Düşük doz aspirin tedavisiyle spontan¹³² ve ameliyat sonrası (nöroaksiyel teknikten bağımsız)¹³³ spinal hematomlar  rapor edilmiştir.

Ivy kanama zamanının antiplatet ilaç alan hastalarda anormal kanamanın en güvenilir prediktörü olduğu ileri sürülmüştür. Ancak, bir kanama zamanının hemostatik kararı öngördüğüne ait herhangi bir kanıt yoktur.¹³⁴ Trombosit fonksiyonu, aspirin alımından sonra trombositin ömrü süresince etkilenir; diğer nonsteroid analjezikler (naproksen, piroksikam, ibuprofen) 3 gün içerisinde normalleşen kısa zamanlı bir defekt oluştururlar.¹³⁵

Celecoxib (Celebrex) primer olarak COX-2’yi (trombositlerde bulunmayan indüklenebilir bir enzim ve bu yüzden trombosit disfonksiyonuna sebep olmaz) inhibe eden antienflamatuar bir ajandır.¹³⁶ Tek ve çoklu dozdan sonra, trombosit agregasyonunda önemli bir bozulma bulgusu ve de istenmeyen kanama olaylarına rastlanmamıştır. COX-2 inhibitörlerinin ve Warfarinin eş zamanlı kullanımı, PT’yi yükselterek hemorajik komplikasyon riskini artırabilir.

Tienopridin türevlerinin, tiklopidin, ve klopidogrelin antiplatelet etkisi adenozin difosfatla indüklenen platelet agregasyonunun inhibisyonu sonucu oluşur. Serebrovasküler tromboembolik olayları önlemek için kullanılan bu antiplatelet ajanlar,  primer ve sekonder platelet agregasyonunun ikisine de etki eder. Tiklopidin (Ticlid) ve klopidogrel (Plavix) de platelet-fibrojen bağlanmasına ve ardışık olarak platelet-platelet etkileşimlerine etki ederler.¹³⁷ Tienopridin türevleri hem zamana hem de doza bağlı etkiler gösterirler: bu durum daha yüksek yükleme dozları ile elde edilebilirsede (eg, clopidogrel 300 mg) sabit düzeye gelmesi klopidogrel için 7 gün, tiklopidin için 14-21 gündür. Örneğin, sabit klopidogrel seviyesine 2-15 saat arasında 300-600 mg doz yüklemesiyle ulaşılır.^29,138 Sıklıkla aspirin ile eşzamanlı uygulanmasına rağmen, klopidogrel’in ya da tiklopidin’in aspirin ile birlikte kullanılması kanama riskini arttırabilir. Agranülositoz, trombotik trombositopenik purpura ve aplastik anemi de dahil olmak üzere ciddi kanama yan etkileri tiklopidine siyah kutu uyarısı verilmesi ile sonuçlanmıştır. Tienopiridin türevlerinin etiketleri şunu önermektedir.  Eğer hastaya elektif bir ameliyat yapılacaksa ve antiplatelet etki istenmiyorsa, klopidogrel ameliyattan 7 gün önce ve tiklopidin ameliyattan 10-14 gün önce kesilmelidir.  ACCP klopidogrelin 7-10 gün boyunca kesilmesini önerir,²⁹ tekrarlayan angina riski yüksek olan hastalar için 5 gün önerilmektedir.¹³⁹ Rezidüel klopidogrel etkisini platelet fonksiyon testleri (PFA II, P2Y12 testleri) kullanarak değerlendirmek mümkünse de, sadece normal bir test sonucu güven vericidir ve bu testlerin klinik uygulanabilirliği günümüzde hala belirsiz kalmaktadır.^140,141 Bu ilaçların gücü son zamanlardaki klopidogrel tedavisi sırasında oluşan spontan spinal hematomlara dair vaka raporları ile kanıtlanmıştır.^142-144

Abciximab (Reopro), eptifibatide (Integrilin) ve tirofiban (Aggrastat) dahil platelet GP IIb/IIIa reseptör antagonistleri platelet-fibrinojen ve platelet- von Willebrand faktör bağlanmasını engelleyerek trombosit agregasyonunu inhibe ederler. Fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin birçok bağlanma yeri olduğu için, birçok platelete bağlanabilirler, bu da çapraz bağlara ve platelet agregasyonuna sebep olur. Diğer taraftan GP IIb/IIIa reseptörlerinin inhibisyonu platelet agregasyonuna giden son ortak yolu bloke eder.¹³⁷ GP IIb/IIIa antagonistleriyle ilgili çoğu klinik çalışma akut koroner sendrom tedavisindeki kullanımlarını değerlendirir (perkutanöz koroner müdahale ile birlikte veya değil). Önemli olarak, GP IIb/IIIa antagonistleri tipik olarak aspirin ve heparinle kombine edilerek uygulanır. Kontrendikasyonlara 4-6 hafta içinde cerrahi geçirme hikayesi dahildir. Tedavi kesildikten sonra trombosit agregasyon süresinin normale dönme süresi, 8 saat (eptifibatide, tirofiban) ile 24-48 saat (abciximab) arasında değişmektedir.  GP IIb/IIIa antagonistleriyle tedavi sırasında, etiketlenmiş öneriler komprese edilemeyen yerlerin delinmesinden ve ‘epidural’ prosedürlerden kaçınılmalısını tavsiye eder.

Antitrombosit İlaç Alan Hastalarda Spinal Hematom

Önceki Nöroaksiyel Anestezi ve Antikoagülasyon hakkındaki ASRA Konsensus Konferanslarında NSAİİ’lerin hastalarda spinal epidural hematom riskinde önemli bir artış yaratmadığı sonucuna varıldı.^13,16  Vandermeulen ve ark.³⁴ spinal veya epidural anesteziden sonra spinal hematom gelişen 61 vakanın 3’ünde antiplatelet tedavi yapıldığını saptamıştır. Bu hastalar aspirin, indometazin ya da tiklopidin almışlardır. Son yıllarda nöraksiyel tekniklerle alakalı olarak iki tanesi ketorolak, diğer ikisi tienopridin türevlerinin dahil olduğu  ek dört vaka raporu yayımlanmıştır.^145-148 Vaka raporlarının az olması, genel toplumdaki ve sonradan girişimsel tedavi almış olan akut, kronik ve/veya kanser ağrısıyla ilişkili sorunları olan hasta alt grubundaki  NSAİİ kullanım prevelansına  bakıldığında, önemlidir. 

Birkaç büyük çalışma her ne kadar yalnızca 4714 total hasta sayısı olmasına rağmen antiplatelet tedavisiyle birlikte santral nöral blokajın rölatif güvenliğini göstermiştir.¹⁶  Eğer düşük doz aspirin en çok platelet fonksiyonlarında etki yaratıyorsa, o zaman teorik olarak 60-325 mg aspirin alan hastalar belirgin bir kanama gelişmesi için en yüksek riske sahip olmalıdırlar. Yine de, İşbirliğine Dayalı Gebelerde Düşük-Doz Aspirin Çalışması Grubu günlük 60 mg aspirin verilen, nörolojik sekeli olmaksızın epidural anestezi uygulanmış olan 1422 yüksek riskli obstetrik hastayı dahil etmişti.¹⁴⁹ Son zamanlarda yapılan prospektif bir çalışma epidural steroid injeksiyonundan sonra nörolojik komplikasyon riskini değerlendirmiştir. Enjeksiyondan önce % 32’si NSAİİ kullanmış olan 1214 hastada spinal hematom görülmemiştir.¹⁵⁰  Bu çalışmaların sonuçları  obstetrik ve cerrahi gruplarında yapılan önceki çalışmaların sonuçlarına benzerdir.

Tienopridin derivasyonları ya da GP IIb/IIIa reseptör antagonistleri varlığında nöraksiyal blok uygulanmasını içeren seriler yapılmamıştır. Verilerin tutarsız olmasına rağmen, tiklopidin, klopidogrel ve GP IIb / IIIa antagonistleri aldıktan sonra kardiyak ve vasküler cerrahi geçiren hastalarda artmış perioperatif kanama görülmüştür.^151,152 Genel olarak kardiyak cerrahi¹⁵² ve girişimsel radyoloji literatürü elektif cerrahinin abciximab kullanımından sonra 24 ila 48 saat ve eptifibatide veya tirofiban kullanımından sonraysa 4 ila 8 saat ertelenmesini önerir.¹⁵³ Abciximab verildikten sonraki 12 saat içinde yapılan cerrahilerde büyük olasılıkla platelet transfüzyonu gerekecektir. Nöroaksiyel teknik ile birlikte tiklopidin veya klopidogrele bağlanan 1 tanesine çoklu epidural steroid enjeksiyonu 3 spinal hematom vakası olmuştur.^145,148,154 Tiklopidin ve klopidogrel alan hastalarda lomber sempatik bloktan sonra izlenen iki ciddi kanama vakası yakın zamanda rapor edilmiştir, ki bu da anesteziyle ilişkili hemorajik komplikasyon riskine dair endişeleri haklı çıkarabilir.⁹

Antiplatelet İlaçların Antikoagülanlar ve Trombolitiklerle Kombinasyonu

Nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlar tek başlarına spinal hematom riskini belirgin olarak yükseltmezler. Fakat, AFH, DMAH, oral antikoagülanların ve trombolitiklerin kombinasyonuyla yapılan tedavilerin spontan hemorajik komplikasyonların, ponkisyon bölgesindeki kanamaların ve spinal hematomların frekansını arttırdığı gösterilmiştir.^12,27,66  Örneğin 1998’de rapor edilen DMAH’la ilişkili 40 spinal hematom serisinde, 10 hasta eşzamanlı antiplatelet tedavi almıştır.¹² Postoperatif tromboproflaksiye ek olarak antiplatelet tedavi eklenmesi Moen ve ark. tarafından yapılan taramada benzer sayıda vakada gösterilmiştir.³³ Aynı şekilde, bir epidural steroid enjeksiyonundan sonra spinal hematom  olgu raporunda, Benzon ve ark.¹⁴⁵ hastanın klopidogrel ve aspirin de dahil olmak üzere birçok antiplatelet ilaç aldığına dikkat çekmişlerdir.

6.0 Antiplatelet İlaçlar Kullanan Hatalarda Anestezi Yönetimi

NSAİİ’ler, tienopiridin türevleri (tiklopidin ve klopidogrel) ve platelet GP IIb/IIIa antagonistleri (abciximab, eptifibatide, tirofiban) dahil olmak üzere antiplatelet ilaçlar platelet fonksiyonu üzerinde çeşitli etkiler ortaya koyarlar. Nöroaksiyel tekniklerin uygulanması ilgili olarak farmakolojik farklarından dolayı bu ilaç grupları arasında bir sonuca varmak imkansızdır. Kanama zamanı da dahil olmak üzere antiplatelet tedavide yol gösterebilecek bütünüyle kabul edilmiş bir test yoktur. Hastanın dikkatli bir preoperatif değerlendirmesinin yapılması kanamaya katkıda bulunabilecek sağlık problemlerinin belirlenmesi için çok önemlidir. Bunlar hastada kolay morarma/ aşırı kanama hikayesi olması, kadın cinsiyet, ve ileri yaşı içerir.

6.1 Nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlar, epidural ya da spinal anestezi geçirecek hastalarda spinal hematom gelişmesi için belirgin riske sahip değil gibi görünmektedir.   Nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlar (aspirin dahil) nöroaksiyel blok performansına engel olacak bir risk yaratmazlar. Bu ilaçları kullanan hastalarda, tek doz veya  kateter uygulama zamanı ile NSAİİ’nin dozları, postoperatif monitörizasyonu veya nöroaksiyel kateterin çekilme zamanı arasında herhangi bir spesifik öneri belirlememekteyiz (Grade 1A).

6.2 NSAİİ alan hastalarda,  erken postoperatif dönemde oral antikoagülanlar, AFH ve DMAH gibi pıhtılaşma mekanizmasını etkileyen diğer ilaçların kullanılması bekleniyorsa, kanama komplikasyonlarındaki artmış risk nedeniyle nöroaksiyel tekniklerin kullanılmaması öneriyoruz. Siklooksijenaz-2 inhibitörlerinin platelet fonksiyonları üzerinde çok az etkisi vardır ve antikoagülasyon varlığında anti-inflamatuar tedavi gereken hastalarda düşünülmelidir (Grade 2C).

6.3 Tiklopidin, klopidogrel ve GP IIb/IIIa antagonistleri ile gerçek spinal hematom riski bilinmemektedir. Yönetim; etiketlenmiş uyarılar ve cerrahi, girişimsel kardiyoloji/radyoloji deneyimine dayanarak yapılır (Grade 1C).

6.3.1 Temel prospektüslere ve cerrahi incelemelere dayanarak,  tienopridin tedavisinin kesilmesi ve nöroaksiyel blokaj arasındaki zaman aralığı tiklopidin için 14 gün ve klopidogrel için 7 gündür. Eğer klopidogrel kesildikten sonraki 5. ve 7. gün arasında nöroaksiyel blok yapılması gerekiyorsa, platelet fonksiyonlarının normale geldiğinin belgelenmesi gerekir.

6.3.2 GP IIb/IIIa  inhibitörleri platelet agregasyonu üzerine önemli bir etkide bulunmaktadır. Uygulandıktan sonra, normal platelet agregasyonu için gereken zaman abciximab için 24-48 saat, eptifibatide ve tirofiban için 4-8 saattir. Nöroaksiyel teknikler platelet fonksiyonları normale gelene kadar yapılmamalıdır. Her ne kadar cerrahiden sonraki 4 hafta içinde GP IIb/IIIa antagonistlerinin kullanılması kontrendike olsa da (bir nöroaksiyel teknikten sonra) postoperatif dönemde olur da verilirse, hastanın nörolojik olarak dikkatli bir şekilde monitörize edilmesini öneriyoruz.

Bitkisel İlaçlar

Cerrahi girişim geçirecek hastalarda bitkisel ilaç kullanımı oldukça yaygındır. Hastaların çoğu bitkisel ilaç kullandığını bildirmekte isteksiz olduğundan, böyle bir öyküyü almak zor olabilir^155-157. Periperatif dönemde, ortaya çıkan fizyolojik değişiklikler ve çoklu ilaç kullanımından dolayı bitkisel ilaç kullanımına bağlı morbidite ve mortalitenin görülmesi daha olasıdır.  Bu komplikasyonlar sarımsak, ginkgo, ginseng ve ginseng-warfarinin potansiyel etkileşimine bağlı kanamaları içerir (Tablo 9). Birleşik Devletler’de satılan ticari bitkisel preparatlarla ilgili geçerli mevzuat öngörülemeyen veya istenmeyen farmakolojik yan etkilere karşı yeterince koruyucu olmadığından, anestezistlerin bitkisel ilaç literatürüne aşina olmaları, perioperatif dönem hasta takibi açısından önem taşımaktadır.  Güvenilir ve güncellenen bilgi kaynakları, anestezistlere bitkisel ilaç tedavisi ile ilgili yeni bulgulardan haberdar olmalarında yardımcı olmada önemlidirler. Klinik yardımı olabilecek çeşitli kaynaklar internette mevcuttur. Gıda Güvenliği ve Uygulamalı Beslenme Merkezi, Gıda ve İlaç Kurulu (FDA) (http://vm.cfsan.fda.gov/∼dms/supplmnt.html), Ulusal Tamamlayıcı ve Alternatif İlaç Merkezi ve Ulusal Sağlık Enstitüsü (http://nccam.nih.gov) internet siteleri alternatif terapiler, konsensüs raporları ve veri tabanları ile ilgili bilgileri içerirler. FDA internet sitesi aynı zamanda istenmeyen etkilerin bildirimi için de kullanılabilmektedir.

Sarımsak

Sarımsak oldukça geniş kapsamlı olarak incelenmiş tedavi edici bitkilerdendir. Sarımsak, kan basıncını, trombüs formasyonunu, serum lipid ve kolesterol düzeyini düşürerek ateroskleroz gelişme riskini etkileme potansiyeline sahiptir.¹⁵⁸. Normal günlük dozu 4 g (yaklaşık 2 taze diş) veya buna eşdeğer sarımsak ekstresi veya tentürüdür. Sarımsak doz bağımlı olarak in vivo trombosit agregasyonunu inhibe eder.  Metabolitlerinden biri olan ajoene, prostosiklin, forkolin, indometazin ve dipridamol gibi diğer trombosit inhibitörlerinin etkisini arttırabilir ve geri dönüşümsüzmüş gibi görünmektedir^159-160. Bu etkiler gönüllülerde tutarlı bir şekilde kanıtlanmamış olsa da, literatürde fazla sarımsak kullanımına atfedilmiş bir spontan epidural hematom geliştiren seksen yaşlarında bir hastayı bildiren bir vaka vardır¹⁶¹.

Ginkgo

Ginkgo Ginkgo biloba yaprağından elde edilir. Kognitif bozukluklar, periferik vasküler hastalıklar, yaşa bağlı maküler dejenerasyon, vertigo, tinnitus, erektil disfonksiyon ve yüksek irtifa hastalığında kullanılmaktadır^162-163.  Farmakolojik etkilerinden sorumlu bileşenlerinin terpenoidler ve flavonoidler olduğuna inanılmaktadır. Klasik doz, günlük 2 veya 3 doza bölünerek alınan 120-240 mg’lık standardize ekstrakttır.  Ginkgo, platelet aktive edici faktörü inhibe eder gibi görünmektedir¹⁶⁴. Az sayıda hastada yapılan çalışmalarda kanama ile ilgili komplikasyonlar gösterilmemesine karşın, dört olguda ginkgo kullanımıyla birlikte spontan intrakraniyal kanama bildirilmiştir^165-168. Laparoskopi sonrası kanamanın Ginkgo biloba’ya bağlandığı tek bir vaka sunumu da rapor edilmiştir.¹⁶⁹. 

Ginseng

Farmakolojik etkileri için kullanılan türleri arasında Asya ve Amerika ginsengi en yaygın tanımlananlardır. Ginseng  vücudu stresten koruması ve homeostazisi düzenlemesi nedeniyle ‘adaptojen’ olarak da tanımlanır ¹⁷⁰. Günlük kullanım dozu  1-2 g kök veya 200 mg standardize ekstrakttır. Ginsengin etkileri çok geniştir, tam tanımlanmamış farmakolojik profili, farklı ginsenosidlerin heterojen hatta zıt etkilerine bağlıdır¹⁷¹. Ginsengin koagülasyon kaskadına etkisine dair endişeler vardır. Ginsenosidler in vitro trombosit agregasyonunu inhibe ederler^172-173 ve sıçanlarda hem trombin zamanını hem de aPTT’yi uzatırlar¹⁷⁴. Bu bulgular insanda onaylanmayı beklemektedir. Her ne kadar ginseng koagulasyon kaskadını inhibe etse de, bildirilmiş bir olguda ginseng kullanımıyla warfarinin antikoagülasyon etkisinin azalması ilişkilendirilmiştir¹⁷⁵. 

Genele bakıldığında bitkisel ilaç alan hastalarda, cerrahi kanama veya spinal hematomun klinik olarak anlamlı düzeyde bir artış varmış gibi görünmemektedir. Bununla birlikte, bitkisel ilaç tedavisinin diğer antikoagülasyon formlarıyla kombinasyonu ile ilgili veriler yeterli değildir. Pıhtılaşma mekanizmasını etkileyen oral antikoagülanlar veya heparin gibi diğer ilaçlarla birlikte kullanım, bu hastalarda kanamaya bağlı komplikasyon riskini artırabilir.

7.0 Bitkisel İlaç Kullanan Hastada Anestezik Yaklaşım

Bitkisel ilaçların tek başlarına,  epidural ve spinal anestezi yapılan hastalarda spinal hematom gelişme riski üzerine anlamlı bir ek etkisi yokmuş gibi gözükmektedir. Bu önemli bir gözlemdir çünkü cerrahi hastalarımızın önemli bir çoğunluğu preoperatif ve belki de postoperatif dönemde alternatif ilaçlar kullanmaktadırlar.

7.1 Bitkisel ilaç kullanımı, nöroaksiyel blok uygulamasını etkileyen bir risk düzeyi oluşturmamaktadır. Biz bitkisel tedavi uygulanmış hastalarda, zorunlu olarak tedavinin sonlandırılmasını veya rejyonal anestezi tekniklerinin uygulanmasından kaçınılmasını önermiyoruz (Grade 1C).

Yeni Antikoagülanlar

Trombosit agregasyon inhibisyonu, koagülasyon faktörlerinin bloke edilmesi veya fibrinolizin artırılması gibi hemostatik sistemin değişik basamaklarını hedef alan yeni antitrombotik ajanlar geliştirilmektedir. Spesifik trombosit reseptör antagonistleri ve direkt trombin inhibitörleri bu konuda en fazla incelenmiş olanlardır. Bu antitrombotik ajanların çoğunun yarılanma ömrü uzundur ve etkilerinin geri döndürülmesi, kan komponentleri verilmeden oldukça güçtür. Oral biyoyararlanımı olan ajanların yakın gelecekte kullanıma girmesi olasıdır. Bu ilaçların nöroaksiyel anestezi ile birlikte kullanımı dikkatle değerlendirilmelidir.  Büyük seri çalışmalar ortaya konana kadar, düşük molekül ağırlıklı heparin uygulamalarının deneyimlerinden öğrendiklerimizi, başlangıç yönetim önerilerini geliştirmek için kullanmamız önemlidir. Örneğin erken postoperatif dozlamada uzun yarı ömür, komorbiditesi olan hastalarda artmış ilaç yanıtı ve koagülasyonu etkileyen diğer ilaçlarla eşzamanlı kullanımıyla birlikte artmış risk gibi durumlar, spinal hematom (ve cerrahi kanama) için risk faktörleri olarak tanımlanmıştır. Bu faktörlerin mevcudiyeti yeni ve daha fazla güçlü tromboproflaksi ilaçları ile birlikte riski artırmaktadır.

Trombin inhibitörleri (Desirudin, Lepirudin, Bivalirudin ve Argatroban)

Rekombinant hirudin türevi olan desirudin (Revasc), lepirudin (Refludan) ve bivalirudin (Angiomax), hem serbest hem de pıhtıya bağlanmış trombini inhibe ederler. Bir L-arginin türevi olan Argatroban’da (Acova) benzer bir etki mekanizmasına sahiptir. Bu ilaçlar heparinin indüklediği trombositopenisi olan hastalar ve anjioplasti işlemlerinde yardımcı olarak,  tedavi ve tromboz gelişimini önleme amacıyla kullanılırlar^176-177. Desirudin’in, kalça protezi sonrası DVT/PE’nin önlenmesinde kullanımı onaylanmıştır ¹⁷⁸. Trombin inhibitörlerinin antiplatelet etkisi aPTT ölçümü ile takip edilir ve intravenöz uygulanmasından sonraki 1-3 saat boyunca mevcuttur. Özellikle trombolitik veya antiplatelet ajanlarla kombine edildiğinde hemorajik komplikasyonlar hayatı tehdit edici olabilir. Bir ‘antidot’ yoktur; farmakolojik olarak antitrombin etki geri döndürülemez. Literatürde trombin inhibitörü alırken nöroaksiyel anestezi uygulanmış hastalarda spinal hematoma dair vaka raporu olmasa da, spontan intrakraniyal kanama bildirilmiştir. Bu ajanlarla ilgili bilgi eksikliğine ve bu ajanların onaylanmış uygulamalarına bağlı olarak (tipik olarak terapotik seviyede antikoagülasyona ihtiyaç duyacak olan heparine bağlı trombositopenisi olan ve bu nedenle nöroaksiyel blok için zayıf adaylar olan hastalar) risk değerlendirmesi ve hasta yönetimi hakkında beyanda bulunulamaz. İnvazif girişim sonrası kanama ile ilişkilendirilebilen kardiyak ve cerrahi risk faktörlerinin belirlenmesi yardımcı olabilir.

8.0 Trombin İnhibitörü (Desirudin, Lepirudin, Bivalirudin ve Argatroban) Kullanan Hastalarda Anestezik Yaklaşım

8.1 Trombin inhibitörü kullanan hastalarda, nöroaksiyel tekniklerin uygulanmasını önermiyoruz (Grade 2C).

Fondaparinuks

Kullanımı 2001 Aralık ayında onaylanan fondaparinuks, enjeksiyon yoluyla kullanılan bir pentasakkariddir. FDA Fondaparinuks (Arixtra)’u DMAH ve heparinoidlere benzer şekilde siyah kutu uyarısıyla piyasaya sürmüştür. Fondaparinuks antitrombotik etkisini faktör Xa’yı inhibe ederek gösterir. Plazma yarı ömrü 21 saattir, ilk doz postoperatif 6. saatten itibaren uygulanacak şekilde, günde tek doz kullanılmasına imkan kılar¹⁷⁹. Araştırmacılar ilk doz belirleme çalışmasında (ardından tromboprofilaksi için gereken dozun iki katı olduğuna kara verilen bir dozda) bir spinal hematom bildirmişlerdir^179-180. 3600 olguluk spinal veya epidural anesteziyle birlikte fondaparinuks tromboprofilaksisi uygulanmış kombine serilerde, başka spinal hematom bildirilmemiştir. Bununla birlikte rejyonal anestezi uygulama şartları sıkı bir şekilde kontrol edilmiştir. Takip eden klinik çalışmalarda, sadece iğne girişimi atravmatik ve tek seferde yapılmış olan hastalar dahil edilmiştir. Buna ilave olarak, epidural kateterler fondaparinuks verilmeden iki saat önce çıkarılmıştır. Bu katı parametreler, fondaparinuks tromboprofilaksisi planlanmış hastalarda, nöroaksiyel bloğun klinik pratikte uygun olmayabileceğini göstermektedir. Örneğin, prospektif bir seride, nöroaksiyel bloklarda tek giriş başarı oranı %40’ın altındadır³⁵. Yakın zamanda yapılmış 1631 vakalık bir seride kontinü nöroaksiyel blok veya derin periferik blok uygulanan hastalarda ciddi kanama komplikasyonu bildirilmemiştir. Yine de bu çalışmada, kateter fondaparinuks yapıldıktan 36 saat sonra çıkarılmış ve kateter çekildikten 12 saat sonra tekrar uygulanmıştır¹⁸¹. Her ne kadar bu sonuçlar güven verici olsa da, üretici firmaların önerdiği doz rehberlerinden muhtemel sapmalar olabileceği dikkate alınmalıdır.

9.0 Fondaparinuks Kullanan  Hastada  Anestezi Yönetimi

Fondaparinuksla spinal hematom görülmesinin gerçek riski bilinmemektedir. Konsensüs bildirileri, ilk klinik çalışmalarda rapor edilen sürekli ve geri dönüşümsüz antitrombotik etkiye, erken postoperatif doz kullanımına ve spinal hematom olgularına dayanmaktadır. Cerrahi kanama ile ilişkili risk faktörleri için cerrahi literatürün yakın takibi, risk değerlendirmesinde ve hasta yönetiminde faydalı olabilir.

 9.1 Daha ileri klinik deneyim oluşuncaya kadar, nöroaksiyel tekniklerin uygulanması  klinik çalışmalardaki koşullar altında (tek iğne uygulaması, atravmatik iğne yerleşimi, nöroaksiyel kateter yerleştirmekten sakınmak) yapılmalıdır. Bu olası değilse alternatif bir profilaksi metodu düşünülmelidir.

Gelişme Aşamasındaki Oral Direkt Trombin ve Aktive Faktör Xa İnhibitörleri

Günümüzde gelişme aşamasında olan bütün antitrombotik ajanların tartışılması bu değerlendirmenin kapsamını aşmaktadır. Yine de Amerika Birleşik Devletleri’nde total diz ve/veya kalça artroplastisinde tromboprofilakside kullanılması amaçlanan, (Kanada ve Avrupa’da kullanıma sunulmuş), faz 3 klinik deney aşamasında olan iki (oral) tedavi bulunmaktadır. Dabigatran eteksilat ve rivaroksaban isimli bu antikoagulanlar sıarsıyla trombin ve faktör Xa’yı inhibe etmektedir.

Dabigatran Eteksilat

Dabigatran eteksilat, spesifik ve geri dönüşümlü olarak hem serbest hem de pıhtıya bağlı trombini inhibe eden bir ön ilaçtır. İlaç %5 biyoyararlanımla gastrointestinal yoldan emilir ¹⁸². Absorbe edildikten sonra, esterazlar tarafından aktif metaboliti olan dabigatrana çevirilir. Plazma seviyesi 2 saatte en üst seviyeye ulaşır. Yarı ömrü tek doz sonrası 8 saattir ve çoklu dozlar sonrasında 17 saate çıkabilir. Uzamış yarı ömür nedeniyle bazı endikasyonlarda günde bir doz verilmesi olası görünmektedir. İlacın %80 i böbreklerden değişmeden atıldığından, böbrek yetersizliği olan hastalarda kontrendikedir¹⁸³. Dabigatran eteksilat aPTT’yi uzatır ama doz-yanıt etkisi doğrusal değildir ve yüksek dozlarda platoya ulaşır. Ne var ki, ekarin pıhtılaşma zamanı ve trombin zamanı oldukça duyarlıdır ve terapötik konsantrasyonlarda doğrusal bir doz-yanıt etkisi gösterir. Antikoagülan etkinin geri dönüşümü, rekombinant faktör VIIa verilmesi yoluyla mümkündür ama henüz klinik olarak denenmemiştir¹⁸³.

Dabigatran eteksilat (150 veya 220 mg, ilk doz cerrahiden 1-4 saat sonra uygulandığında) ve enoksaparini (40 mg günlük doz,  ilk doz cerrahiden 12 saat önce)  karşılaştıran klinik çalışmalarda, etkinlik veya kanamada küçük farklılıklar bildirilmiştir^184-186. Enoksaparinin daha yüksek bir dozundan (cerrahiden  12-24 saat sonra başlamak üzere, 12 saatte bir 30 mg) sonra dabigatran eteksilat (cerrahiden 8 saat sonra) kullanımını karşılaştıran bir çalışmanın ön sonuçları, dabigatran eteksilat ile daha yüksek oranda tromboemboli sıklığı bildirmektedir¹⁸². Yayınlanmış serilerde, hastaları anestezi tekniğine göre randomize etmeye veya mevcut epidural kateter varlığı ya da travmatik kateter/iğne uygulaması da dahil olmak üzere nöroaksiyel blok performansına dayanan çalışma dışı bırakma kriterlerlerini uygulatmaya yönelik çaba olmamıştır.^184-186. Bildirilen spinal hematom olmasa da, blok uygulamasına dair spesifik bilgilerin olmaması ve uzun bir yarı ömrü olması dikkatli bir yaklaşım gerektirmektedir.

Rivaroksaban

Rivaroksaban potent, selektif, geri dönüşümlü ve oral biyoyararlanımı %80 olan,  oral bir aktive faktör Xa inhibitörüdür. Faz 3 klinik çalışmalar Amerika Birleşik Devletleri’nde tamamlanmıştır. Dabigatran eteksilat gibi Kanada ve Avrupa’da total kalça veya diz artroplastisi sonrası tromboprofilakside kullanımı onaylanmıştır¹⁸³. Rivaroksaban tromboprofilakside genellikle günde bir doz olarak uygulanır. Uygulandıktan sonra, maksimum inhibitör etkisi 1 ila 4 saatte ortaya çıkar ve inhibisyon 12 saat süreyle sağlanır. Antitrombotik etkisi PT, aPTT ve Heptest ile takip edilebilir ve bunların hepsi de doğrusal doz yanıt etkisi gösterir. Rivaroksaban böbrek ve barsak yoluyla atılır. Sağlıklı gönüllülerde yarı ömrü 9 saattir, yaşlılarda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak 13 saate kadar uzayabilir (böbrek yetersizliğinde doz ayarlaması gerektirir ve ileri karaciğer yetersizliğinde kontrendikedir).

Genele bakıldığında, rivaroksaban (5-40 mg günlük doz, ilk doz cerrahiden 6-8 saat sonra) ve enoksaparini (40 mg, ilk doz cerrahiden 12 saat önce) karşılaştıran klinik çalışmalarda, kanamaya  olan etkilerinin benzer olduğu ve etkinliklerinin karşılaştırılabileceği görülmektedir^187-190. Günde 10 mg tek doz rivaroksabanın, enoksaparinle karşılaştırıldığı yakın zamanda yapılmış bir çalışmada, rivaroksabanın  (ve oral kullanımının basitliğinin) üstün olduğu bildirilmiştir ¹⁸⁹. Bu çalışmada, hastaların yarısından fazlasında bir ‘rejyonel anestezik’ uygulanmış olsa da iğne yerleşimi veya kateter yönetimine dair bilgi verilmemiştir. Bildirilen spinal hematom olmasa da, blok uygulamasına ait spesifik bilgilerin olmaması ve uzun bir yarı ömrü olması  dikkatli bir yaklaşım gerektirmektedir.

GEBELİK VE ANTİTROMBOTİK TEDAVİ

Son 70 yıl içerisinde maternal mortalitede azalışa rağmen, pulmomer emboli hem Amerika birleşik devletlerinde hem de İngiltere’de maternal mortalitenin en sık sebeplerinden biri olmayı sürdürmektedir.¹⁹¹ VTE nin yaşa göre ayarlanmış insidansı gebe kadınlarda gebe olmayan kadınlara göre 5 ile 50 kat daha yüksektir.¹⁹² Gebe kadınlarda ileri yaş, uzun süre immobilizasyon, obezite, trombofili, daha önceden geçirilmiş tromboemboli hikayesi ve sezaryen ile doğum tromboemboli görülme insidansını artırmaktadır (Tablo 10).^191-196 Doğumdan sonraki 6 haftalık periyot olarak tanımlanan lohusalık dönemi, gebelik döneminden daha yüksek tromboz ve pulmoner emboli riski ile ilişkilidir.^191,192

AT-III eksikliği                             0.02-0.10                            ● Kadınlarda en sık görülen doğumsal pıhtılaşma bozukluğu

                                                                                               ● %70 Yaşamboyu tromboz riski

                                                                                               ●  Gebelikte %60 ve lohusalık döneminde % 33 tromboz şansı

Faktör V Leiden                                                                      ● Heterozigotlarda gebelik sırasında %10-%15 ve lohusalıkta% 20

      Heterozigot                            3.6-6.0                                ●Homozigot ise tromboz riski >100 kat artmıştır

      Homozigot                            0.1-0.2                                  ●Mutasyon oranları etnik gruplar arasında değişiklik gösterir

 Protein C eksikliği                    0.2 -0. 5                                 ●Gebelikte % 5 ve lohusalık döneminde  %20

 Protein S eksikliği                    0.03 -1.3                                ●Gebelikte % 5 ve lohusalık döneminde  %20  

                                                                                                ●Protein S, normal gebelik sırasında azalır

Prothrombin G2010A                    1-4                                      ●Asemptomatik taşıyıcı gebede tromboz riski %0.5

                                                                                                ● Homozigotlar önemli tromboz riski taşır 

Normal gebelik döneminde tromboz riski artmış olmasına rağmen, çoğu kadında, tromboz proflaksisinin yararları anne ve fetus risklerinden daha ağır basmaz. Ancak kazanılmış veya kalıtsal trombofilili kadınlar bu genellemenin dışındadır. Kalıtsal veya kazanılmış trombofilili olan hastalarda tromboembolinin önlenmesi için antikoagülan kullanımı oldukça sık olup, son onbeş yıldan daha fazla bir zamandır ACCP tarafından önerilmektedir. ACCP klavuzlarında, trombofili hastalığı olmayan gebe kadınlar ya da kötü gebelik öyküsü veya tromboemboli hikayesi olmayan trombofilik gebelere anti-trombotik ajanların kullanımı tavsiye edilmemektedir. Yüksek tromboz riski taşıyan şu istisnai durumlar bu tavsiyenin dışındadır:  (1) AT eksikliği olan kadınlar, (2) homozigot geçişli faktör V Leiden mutasyonu, (3) homozigot geçişli protrombin gen G20210A mutasyonu veya (4) her iki mutasyonda birden heterozigot olanlar¹⁷. Profilaksinin derecesi ve süresi doğum öncesi ve doğum sonrası dönemlerdeki tromboemboli riskine bağlıdır (Tablo 11). Gebelerin antikoagulan yönetimi hem anestezist hem de obstetrisyenler için önemli bir klinik zorluktur. Ne yazık ki, gebelikte antikoagülan kullanımının etkinliği ile ilgili veriler yetersizdir. Antikoagülan kullanımı hakkındaki öneriler büyük ölçüde küçük olgu serileri ve vaka raporlarına dayanmaktadır. Nöroaksiyel anestezi uygulaması ilgili de güvenlik veya riskle ilgili azdır. Ek olarak, doğum analjezisine uygun bir alternatif olmaması, sezaryenle doğum sırasında kadınların da bu kararlara katılma isteği yönetimi daha da zorlaştırmaktadır. Sonuç olarak, gebelik sırasında¹⁷ DMAH uygulaması (ki UFH’ ye tercih edilir) ruhsat dışı (off-label) bir uygulamadır. Üreticinin belirttiği doz rehberleri olmadan, bu ajanların yönetimi aynı kurumun içinde bile değişiklik gösterebilir, hasta bakımı dahada komplike hale gelebilir.

OBSTETRİK HASTADA SPİNAL HEMATOM

Obstetrik hasta grubunda spinal hematom sıklığı bilinmemektedir. Nöroaksiyel blok yokluğunda bile kanama oluşabilir. Doblar ve Schumacher¹⁹⁷preeklamptik bir gebede 1, sağlıklı bir gebe kadında ise 6 olguda spontan torakal epidural hematom raporladılar. Gebe kadınlarda spontan hematom vakaları rapor edilmiştir.¹⁹⁸Bu hastalarda spontanhematom etiyolojisi halen bilinmemesine rağmen, eğer uygun ve etkili bir tedavi uygulanmaz ise bu sonuç genç anneler için yıkıcı olabilir. Ayrıca faktör Leiden mutasyonu ve antikardiyolipin antikorlu (gebeliğin 27 haftası)  gebe bir hastaspontan spinal hematomgelişti.  Ki bu hasta günde iki kez 60 mg enoksaparin tedavisi alıyordu. Bu hastaya Laminektomi yapıldı ve DMAH günlük 40 mg enoksaparin de yeniden başlatıldı. Hasta daha sonra genel anestezi altında sorunsuz bir sezaryen geçirdi.¹⁰⁵

Nöroaksiyel blok sonrası spinal hematom görülme insidansını saptamak oldukça zordur. Buna karşın spinal hematom vakaları yaygın şekilde rapor edilmiştir. Ki bu hastalarda kendi akranlarına göre hatta kendinden daha yaşlı akranlarına göre önemli derecede daha düşük komplikasyon sıklığı vardır.^33,199Moen ve ark ³³ları ağrısız doğum için epidural katater taktıkları 2000 gebe hasta dan 2 hastada biri subaraknoid blok uygulama sonrası, diğeri ise epidural kateter çekilmesi sonrası geliştiğini spinal hematom geliştiğini gözlemlediler. İlginç şekilde her iki hastada şiddetli kuagulopati bulguları mevcuttu. Otorler epidural blok sonrası spinal hematom görülme insidansını 1:200,000 raporladılar. Ki bu oran TKA  (TKA risk:1:3600) geçiren daha yaşlı kişilere göre önemli derecede daha düşüktü. Nöroaksiyel blokaj sonrası spinal hematoma maruz kalan gebelerin yayınlanmış vaka raporlarında blok uygulanması veya katater çekilmesi sırasında hastaların önemli bir kısmının kuagulasyon parametreleri değişmişti.^{33,38,199-209}(tablo 12). Bu tarihe kadar gebelik te antitrombotik kullanımı sonrası gelişen spinal hematom vakası yayınlanmamıştır(nöroaksiyel blok olsun veya olmasın).

Tablo 11. Gebelik Sırasında Antitrombotik Tedavi

Profilaktik UFH:subkutan 5000 U (SK) her 12 saat bir

Orta-doz UFH: UFH  (SK) her 12 saatte bir, hedef 0.1 - 0.3 U / mL anti-Xa seviyesi olacak şekilde dozlar ayarlanır.

Ayarlanmış doz UFH: UFH (SK)  her 12 saatte bir terapotik aralıkta mid-interval aPTT'yi hedeflenerek doz ayarlanacak

Profilaktik DMAH: dalteparin 5000 U (SK)  her 24 saatte bir veya enoksaparin 40 mg (SK)  her 24 saatte bir (aşırı kilolularda doz ayarlaması gerekebilir).

Orta doz DMAH: dalteparin 5000 U (SK)  her 12 saatte bir veya enoksaparin 40 mg (SK)  her 12 saatte bir.

Ayarlanmış doz DMAH: günde bir veya iki kez uygulanan, ağırlığa göre ayarlanmış, tam tedavi dozları (dalteparin 200 U / kg her 24 saatte bir, veya 100 U / kg her 12 saatte bir, veya enoksaparin 1 mg / kg her 12 saatte bir).

Doğum sonrası antikoagülanlar: warfarin hedef INR 2-3 olacak şekilde 4-6 hafta, başlangıçta INR 2 veya daha yüksek olana kadar UFH veya LMWH birlikte. Bates ve Ark¹⁷dan uyarlanmıştır

TABLO 12. Obstetrik Hastada nöroaksiyel Blok sonrası Spinal hematom

Kopp ve Ark ²³⁴ Izniyle uyarlandı

* Hemoliz, karaciğer enzim yüksekliği ve düşük trombosit ile seyreden sendrom.       

TABLO 13. Antitrombotik Tedavi almayan Hastalarda Plexus ve Periferik Blok sonrası Hemorajikkomplikasyonlar

(Devamı bir sonraki sayfada)

TABLO 13. Devam ediyor

(Devamı bir sonraki sayfada)

TABLO 13. Devam ediyor

Obstetrik Yönetimi

Doğum yönetimin önemli bir bileşeni, normal hemostaz sırasında uygulanmasıdır (ve iğne / kateter yerleştirilmesi).Sonuç olarak, doğum mümkün olduğu anda planlanmış olmalıdır. Genel olarak, bu: (1) 36 haftadan daha geç olmamalıdır, gebelik boyunca antikoagülan kullanımındaki gibi, oral antikoagülanların yerine benzer doz ve monitörizasyon ile DMAH veya UFH’e geçilmelidir; (2) doğum ya da sezaryen indüksiyonundan en az 36 saat önce, DMAH kesilmelidir ve eğer gerekli ise hastaya intravenöz veya subkutanözUFH verilmelidir; (3) intravenöz UFH beklenen doğumdan 4 ile 6 saat önce durdurulmuş olmalıdır.²¹⁰Eğer DMAH alan bir gebede doğum uzmanı tarafından değerlendirilinceye kadar doğumun gerçekleşme ihtimali olur ise, heparin enjeksiyonunu kesmesi tavsiye edilmelidir. Eğer doğumun başladığı tespit edilirse, sonraki dozlar genellikle doğum sonrasına kadar durdurulur. Mümkünse, indüksiyon veya elektif sezaryen planlanmalıdır. Ayrıca, bu kurallara uyulması gebelik ve doğum için nöroaksiyel tekniklerin performansını kolaylaştırır.

Doğum sonrası antikoagülanı yeniden başlatma planı, anestezi yönetimi planlanırken göz önüne alınmalıdır ve çoğu kez nöroaksiyel tekniğin güvenliğini belirlenmede sınırlayıcı faktördür. Tipik olarak, profilaksinin yeniden başlaması (örneğin, her 12 saatte UFH 5000 U, günde bir kez enoksaparin 40 mg ) doğum ya da epidurali çıkarma sonrası en az 12 saate kadar bekletilmelidir. Sezeryan sonrası thromboproflaksi en az 24 saate kadar bekletilmelidir. ^210,211 Daha yüksek dozlar gerekiyorsa (örneğin, her 12 saatte enoksaparin 1 mg / kg veya terapötikaPTT için düzeltilmiş doz UFH) doğum şekline bakılmaksızın profilaksi24 saat ertelenmelidir. Bunlar gebe olmayan hastalar için olan öneriler ile tutarlıdır.

10.0 Antikoagüle Gebe Hastanın Anestezik Yönetimi

10.1 VTE profilaksisi veya tedavisi gören gebe popülasyonunda nöroaksiyel teknik uygulaması ile ilgili yeterli çalışma olmadığından, gebelere ASRA kılavuzlarının(esas olarak cerrahi hastaları için oluşturulmuş) uygulanmasını öneririz (Grade 2C).

Antikoagüle Hastada Plexus ve Periferik Blok

Sabit ve kompresyon yapılamayan boşluk içindekikanamanın yıkıcı etkisinden dolayı spinalhematomrejyonelanestezinin en önemli hemorajik komlikasyonu olmasına rağmen,  pleksus ve periferikrejyonel tekniklere bağlı riskin düzeyi halen belirsizdir .Antikoagüle hastalarda pleksus ya da periferik blok sonrası hemorajik komplikasyonların şiddeti vesıklığını inceleyen birkaç araştırma vardır. Ancak, cerrahi, radyolojik veya kardiyak endikasyonlar için nörovasküler kılıf kanülasyonu sonrası az sayıda ciddi komplikasyonlar rapor edildi. Örneğin, girişimsel kalp prosedürleri sırasında, büyük boyutlu kateterler brakiyal veya femoral damarlar içine yerleştirilir.Heparin, DMAH, antitrombosit ilaçlar,ve / veya trombolitikler verilir. Kalp kateterizasyonu ve / veya koroner anjiyoplasti geçiren 4879 hastanın incelendiği bir seride, vasküler

komplikasyonların sıklığı %0.39’dur.Kateter (5F veya 7F kateter) boyutu ve antikoagülasyonun derecesi komplikasyonların sıklığını etkilemiştir.²¹² Vasküler yaralanmanın sonucu olarak hiçbir nörolojik komplikasyon oluşmamış; 1 hastada transfüzyon gerekmiştir. Periferal bloklarla ilişkili hemorajik komplikasyon riski içeren en büyük (ve önemli) çalışma,warfarinle antikoagüle edilen sürekli lomberpleksus blokları uygulanan 670 hastayı içeriyordu.²¹³ Hemen hemen tüm kateterler ameliyat sonrası ikinci gün çıkarılmıştı.Kateter çıkarılma anında, hastaların % 36’sında INR 1.4 den daha fazla idi. INR 3.0’ e karşılık gelen bir hastada lokal kanama belirlenmiş velokal bası ile tedavi edilmişti.

Normal ^{214- 225} ve anormal ^{226- 231}hemostazlı hastalarda pleksus veya periferik teknikler sonrası klinik olarak anlamlı kanama/ morarma ile ilgili tüm yayınlanmış olgular Tablo 13 ve 14’te rapor edilmiştir. Sinir yaralanmaları olan tüm hastalarda, nörolojik iyileşme 6 ile 12 ayda tamamlanmış.Böylece, nörovasküler kılıf içine kanama hematokritte önemli azalmaya neden olabilmesine karşın, periferik bölgenin genişleyebilen doğası geri dönüşümsüz sinir iskemisi olasılığını azaltabilir.

Antikoagülasyon almayan, periferik veya pleksus bloğu sonrası kanama komplikasyonları olan 13 hastanın

5’i ciddi idi ve yatış, transfüzyon ve / veya cerrahi müdahale (travmatikstellat bloğu sonrası 1 acil trakeostomidahil; Tablo 13) gerektirmişti. 13 komplikasyonun 2’si lomber sempatik ya da paravertebral teknikler sonrasında oluşmuştu. Ayrıca, blok öncesi ve / veya sonrası antitrombotik tedavi alan hastalarda periferik ya da pleksus bloğu ile ilişkili hemorajik komplikasyon gelişen13 olgu vardı (Tablo 14). Klopidogrel alan 1 hastada lomber sempatik blok sonrası masif kanama nedeniyle ölümdahil olmak üzere bu komplikasyonların 12’si ciddiydi. Bunlardan 1 i hariç bütün hastalarda hastaneye yatış komplikeve uzun süreli oldu. Hastaların yaklaşık yarısı tekniğin 24 saati içinde enoksaparin almıştı. Bu DMAH’i ima etsede aynı zamanda alt ekstremite bloğu uygulanan ortopedik hastalar ve daha sonra tromboprofilaksi alanları da gösterir. Hastaların üçü sadece NSAİİ alıyorlardı.

Bu 26 hastalık seri, kesin öneriler için yetersizdir. Ancak, hasta yönetimine yardımcı olabilecek yaklaşımlar gelişmektedir. Örneğin, bu olgular antikoagüle hastada nöroaksiyel  olmayan bölgesel tekniklerin en ciddi komplikasyonunun sinir hasarlarından daha ziyade önemli kan kaybı olabileceğini gösterir.Buna ek olarak, derin pleksus / periferik teknikler sonrası hemorajik komplikasyonlar (örneğin, lomber sempatik, lomberpleksus ve paravertebral), özellikle antitrombotik tedavi varlığında, genellikle ciddidir ve majör hasta morbidite kaynağıdır. İğne / veya kateter yerleşimi zor olarak tanımlanmasına rağmen, sıklıkla damar yaralanması kanıtı yoktur (masif hastadan ölen hasta dahil).

11.0 Plexus veya Periferik Blok Uygulanan Hastada Anestezik Yaklaşım

11.1  Derinpleksus veya periferik blokuygulanan hastalar için, nöroaksiyel teknikler ile ilgili tavsiyelerin benzer şekilde uygulanmasını önermekteyiz (Sınıf 1C).

TromboembolizmProfilaksisi ve RejyonelAnestezi İçin Alman ve Belçika Kılavuzları

Her yıl, Avrupa'da, büyük çoğunluğunu genellikle ya UFH ya da DMAH gibi tromboemboli proflaksisi alan ve cerrahi uygulanan hastaların oluşturduğu, birkaç milyon nöroaksiyel blok yapılmaktadır.Kalıcı nörolojik lezyonlarla sonuçlanan klinik olarak önemli spinal kanamanın bildirilen insidansı son derece düşüktür. Avrupa'da gerçekleştirilen nöroaksiyel blokların %70-%75’inin tek doz spinal anestezik olduğunu belirtmek önemlidir; sürekli epidural teknikler santral blokların sadece %19’unu oluşturur. ⁹⁹

Konsensus kararları konferans katılımcılarının endişelerini ve klinik deneyimlerini yansıtır. Bir çok Avrupa derneği tromboemboli profilaksisi ve rejyonel anestezi için resmi kılavuzları onayladı. ²³² Alman Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Derneği ile Belçika Rejyonel Anestezi Derneği ve ASRA’nın karşılaştırıldığında benzer yanları olduğu gibi farklılıklarıda görülmektedir (Tablo 15). Trombolitik, UFH ve antitrombosit tedavi alan hastaların yönetimi oldukça benzerdir. Beklendiği gibi, Kuzey Amerika’daki çok sayıda hematomlardan dolayı DMAH için ASRA kılavuzları Avrupa ifadelerinden çok daha ölçülüdür. DMAH’nin günlük tek doz kullanımı sırasında kalıcı epidural kateterin Avrupa'da hala güvenli kabul edilmesi dikkat çekicidir. Ancak hasta antitrombosit tedavi alıyorsa, DMAH iğne yerleştirilmesi ve / veya kateter çıkarılmasından 24 saat önce uygulanmayacaktır.Diğer önemli bir farkta fondaparinux alan hastanın yönetimidir. Hem Belçika hem de ASRA kılavuzlarıkarşı olmasına rağmen, Alman kılavuzları, kalıcı epidural kateterin sürdürülmesine izin verir. Son olarak, her iki Avrupa kılavuzu direkt trombin inhibitörlerinin varlığında nöroaksiyel teknikleri (kontinü epidural analjezi dahil)destekler. Bununla birlikte, uzun yarı ömrü (özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda), dar terapötik penceresi ve güvenlikle ilgilimevcut bilgilerinsınırlıolması nedeniyle ASRA kılavuzlarında rölatif olarakkontrendikedir. Son olarak, sadece ASRA kılavuzları antikoagüle hastadapleksus ve periferik blokların yönetimi ile ilgili bilgi verir. ACCP⁷antitrombotik ilaçlar alan hastalarda nöroaksiyel ve periferik sinir bloklarının uygulanmasında ASRA ile resmi olmayan işbirliği içindedir.

ACCP önerileri Tablo 15'de yer almaktadır ve warfarin ile biraz daha kısıtlayıcı bir yaklaşım (<48 saatle sınırlı epidural analjezi) ve DMAH ile daha liberal öneriler (günde iki kere dozla birlikte epidural analjeziye izin verilmiş) yansıtır. ACCP aynı zamanda derin periferik bloklarınnöroaksiyel tekniklere benzer şekilde yönetilmesini önerir.

Nöroaksiyel Analjezi Sırasında Plansız Antikoagülasyon

Bazen hastalar acil antitrombotik tedavi gerektirir (vasküler greft trombozu, akut koroner sendrom / miyokard infarktüsü) veya kalıcı epiduralkateter varlığında iletişimsizlik nedeniyle beklenmedik antikoagülasyonla sonuçlanabilir. Ağrı Servisinin antikoagülasyonun zamanlaması ve derecesindeki değişikliklerinin farkında olması önemlidir. Artan merkezi ve bilgisayar kontrolü Hastane Eczane Hizmetlerinin hasta yönetimine yardımcı olmasını mümkün kılar. Tüm ilaç siparişleri merkezi bir bilgisayarı kullanan eczacılar tarafından doldurulduğu için,  epidural infüzyon alan hastalar eczane veri tabanı içinde tanımlanır. Herhangi bir antitrombotik ajan için sonraki sipariş girişte bir ilaç etkileşimi olarak işaretlenir ve eczacı Ağrı Servisi ile irtibata geçmesi için bir uyarı alır. Bu “eczane-tedbiri”, hastanın nörolojik durumunun yakından izlenmesinin yanı sıra kateter çıkarılma ve daha sonraki antikoagülasyon zamanlamasına Ağrı Servisinin aktif olarak katılmasını sağlar.²³³

ÖZET

Uygulama kılavuzları veya önerileri kanıta-dayalı derlemeleri özetler. Bununla birlikte, spinalhematomun nadir görülmesi prospektifrandomize çalışmayapılmasını zorlaştırmaktadır ve geçerli bir laboratuvar modeli de yoktur. Sonuç olarak, bu “uzlaşı ifadeleri” nöroaksiyel anestezi ve antikoagülasyonda tanınan uzmanların ortak deneyimlerini sunar. Bunlar olgu sunumları, klinik seriler, farmakoloji, hematoloji ve cerrahi kanama için risk faktörlerine dayanmaktadır.Bu konunun karmaşıklığının anlaşılması hasta yönetimi için esastır; bir ‘yemek kitabı’ yaklaşımı uygun değildir.Bundan ziyade, antitrombotik tedavi alan bir hastada spinal veya epidural anestezi / analjezi uygulama ve kateter çıkarılmasının zamanlaması için rejyonelanestezinin yararları ile küçük ama kesin bir spinalhematom riskini değerlendirerek, bireysel bazda karar verilmelidir.Kabul edilemeyecekriski olanhastalar için alternatif anestezik ve analjezik tekniklerbulunmaktadır. Hastanın koagülasyondurumu spinal veya epidural iğne / kateter yerleştirme sırasında optimize olmalı ve antikoagülasyon düzeyi epiduralkateterizasyon uygulama sırasında dikkatle izlenmelidir. Kalıcı kateterlerterapötikantikoagülasyon varlığında çıkarılmamalıdır çünkü bunun spinalhematom riskini anlamlı olarak arttırdığı görülmektedir. Ayrıca risk faktörlerinin tanımlanması ve kılavuzlar oluşturulmasının spinal hematom komplikasyonunu tamamen ortadan kaldırmayacağı göz önünde bulundurulmalıdır. Vandermeulen ve ark.³⁴çalışmalarında,hastaların % 87’sinde hemostatik anormallik ya da zoriğne ponksiyonu olmasına rağmen, % 13’ünde tanımlanabilir hiçbir risk faktörü yoktu.Nörolojik disfonksiyonun erken değerlendirilebilmesi ve acil müdahale için dikkatli monitorizasyon çok önemlidir. Nörolojik durumda bir değişiklik olursa, acil manyetik rezonans görüntüleme ve hematom boşaltılması için protokoller mevcut olmalıdır. Biz sadece spinalhematomun önlenmesine değil, aynı zamanda nörolojik sonuçlarıerken tanı ve tedavi ile optimize etmeye odaklanmalıyız.

              TEŞEKKÜR

      Yazarlar Dr. Vibeke Moen, Nils Dahlgren ve  Lars Irestedt’ e çalışmalarındaki nöroaksiyel blokaj sonrası nörolojik komplikasyonlarıda içeren spinal hamatomlar ile ilgili ek bilgileri sağladıkları  ve Dr.Wiebke Gogarten (Alman Anestezi ve Yoğun Bakım Derneği) ve Erik Vandermeulen’e (Belçika Rejyonel Anestezi Derneği) işbirliği için teşekkür eder.